Nature #590 (7847) + онлайны: протеомный атлас человека, новое в трансплантологии кишечника и регуляция многоклеточности

• Биология развития. Стромальные клетки в костном мозге (КМ) являются крайне важным источником ростовых факторов, в том числе фактора стволовых клеток SCF, для поддержания гематопоэтических стволовых клеток и ранних предшественников. Такие стромальные клетки экспонируют на поверхности лептиновый рецептор LEPR и являются довольно гетерогенной популяцией, включающей предшественников и костной, и жировой ткани. Оказалось, что клетки LEPR⁺, дополнительно экспрессирующие остеогенный ростовой фактор остеолектин и расположенные в периартериолярной нише КМ, склонны к остеогенезу, тогда как стромальные клетки LEPR⁺перисинусоидольной ниши КМ склонны к адипогенезу. Клетки LEPR⁺ быстро делятся и живут совсем недолго, а их количество сильно возрастает при переломах, но снижается с возрастом. Кроме того, оказалось, что для поддержания популяции остеогенных клеток периартериолярного пространства необходима их механическая стимуляция, а ее отсутствие к тому же приводит к нарушению образования лимфоидных предшественников. — A mechanosensitive peri-arteriolar niche for osteogenesis and lymphopoiesis.
• Нейробиология. Способность быстро адаптироваться к новым обстоятельствам и ситуациям крайне важна для выживания, и эта способность приспосабливаться часто нарушается при различных нервно-психических расстройствах. Новая информация воздействует на гиппокамп и медиальную префронтальную кору (mPFC) и стимулирует образование гиппокампально-префронтальной связи. Оказалось, что новая информация «обнуляет» образованные нервные цепи, связывающие гиппокамп (vHPC) и mPFC; таким образом преодолевается связь, установленная в уже изученной ситуации, а неизвестная задача опять способствует стимуляции нейронов vHPC и образованию новых связей с mPFC. В этом процессе крайне важным оказался дофаминовый рецептор D1R, блокирование которого приводило к отсутствию формирования эффекта новизны. Рецепторы D1R на клетках vHPC обеспечивают пластичность образующихся связей, необходимых для обучения. — Reset of hippocampal–prefrontal circuitry facilitates learning.
• Микробиом. Заселение микробиотой кишечника недоношенных детей происходит по определенной схеме, однако неизвестно, какие факторы способствуют иерархии заселения тех или иных микроорганизмов. При обследовании 178 недоношенных новорожденных выяснилось, что существует обратная корреляция между бактериальной и грибковой составляющей в кишечнике младенцев. Кроме того, оказалось, что между некоторыми микроорганизмами существуют особые взаимодействия. Например, заселяющиеся на поздних этапах энтеробактерии рода Klebsiella используют одних из первых заселяющих кишечник бактерий Staphylococcus. А вот грибки Candida albicans могут подавить сразу несколько доминирующих родов кишечных бактерий. — Multi-kingdom ecological drivers of microbiota assembly in preterm infants, «Биомолекула»: «Микробиом кишечника: мир внутри нас», «Стражи микробиома».
• Нейробиология. Организация нервной системы определяет успешную работу всех органов и систем в организме. Реконструкция нервной системы высших животных крайне сложна. В новом номере Nature две работы посвящены исследованию нервной системы нематоды C. elegans, все 302 нейрона которой хорошо изучены. В одной из работ исследователи воссоздали полную структурно-функциональную модель нервного кольца C. elegans. Оказалось, что коннектом (совокупность всех нейронных связей) C. elegans не инвариантен, но есть некая базовая схема связей нейронов и изменяющийся фон. Ученые предполагают подобную схему и для работы мозга C. elegans, что может свидетельствовать об особенностях организации работы мозга универсальных для разных типов животных. Другая группа изучила структурные особенности нервного кольца и охарактеризовала уникальную морфологию его нейронов. — A multi-scale brain map derived from whole-brain volumetric reconstructions, Structural and developmental principles of neuropil assembly in C. elegans, «Биомолекула»: «Модельные организмы: нематода».
• Молекулярка. Клеточный цикл (КЦ), в течение которого клетки растут и делятся, является фундаментальной основой жизни. Нарушения в КЦ приводят к тяжелым последствиям, в том числе — к развитию онкологических заболеваний. КЦ очень четко регулируется, но отдельно пролиферирующие клетки могут существенно различаться между собой. Группа международных ученых провела титаническую работу и создала пространственно-временную карту протеомной гетерогенности клеток человека. Исследователи показали, что примерно 20% протеома человека проявляет изменчивость от клетки к клетке, идентифицировали сотни новых белков, участвующих в регуляции клеточного цикла, и доказали, что некоторые из этих белков обладают онкогенными свойствами. Новая протеомная карта клеточного цикла интегрирована в «Атлас белков человека» и может служить основой для более глубокого и быстрого изучения КЦ и особенностей пролиферации человеческих клеток. — Spatiotemporal dissection of the cell cycle with single-cell proteogenomics.
• Молекулярка. Амеба Dictyostelium discoideum обладает удивительным свойством. Если питательных веществ вокруг достаточно, то амебы существуют как одноклеточные. Однако при голодании амебы сливаются и образуют многоклеточный организм. Оказалось, что при голодании образуются свободные формы кислорода, которые действуют на цистеин в составе молекулы глутатиона. Это ограничивает использование атома серы (S) в составе цистеина, что приводит к нарушению пролиферации и метаболических процессов, в которых участвуют ферменты, работа которых зависит от этого атома. В результате отсутствие пролиферации приводит к образованию многоклеточных структур, а атомы кислорода и серы могут рассматриваться как простейшие сигнальные молекулы в клетках ранних эукариот. — Sulfur sequestration promotes multicellularity during nutrient limitation.
• Трансплантология. В тонком кишечнике происходит основное всасывание питательных веществ. Операции по удалению фрагментов тонкого кишечника приводят к развитию синдрома короткой кишки (SBS), выраженном зачастую в нарушении всасывания и, как следствие, истощении, в связи с чем восстановление полноценной длины тонкой кишки очень важно для таких пациентов. В последние годы органоидная технология позволяет выращивать ткань эпителия кишечника in vitro, но воссоздать полноценно работающий орган, в том числе сосудистую и лимфоидную систему, пока не удалось. Японские ученые сконструировали функциональную тонкую кишку, заменив эпителий толстой кишки органоидами, выращенными из подвздошной кишки (нижний отдел тонкого кишечника). Оказалось, что для восстановления работы ворсинок и функций всасывания крайне важен источник эпителия и наличие потока кишечного сока. Уже проведены первые успешные эксперименты по восстановлению синдрома SBS с помощью встраивания фрагментов сконструированной тонкой кишки у крыс. — An organoid-based organ-repurposing approach to treat short bowel syndrome.
• Иммунология. Treg — регуляторные Т-лимфоциты, необходимые для обеспечения иммунологической толерантности в организме. Однако Treg в опухолях приводят к снижению противоопухолевого ответа организма, в связи с чем разрабатываются подходы направленного действия на клетки Treg в комплексной терапии опухолей. Оказалось, что ингибирование синтеза липидов и метаболических сигнальных путей, зависимых от белков SREBPs (sterol-regulatory-element-binding proteins), приводит к эффективному противоопухолевому иммунному ответу, в отсутвие побочных аутоиммунных реакций. — Lipid signalling enforces functional specialization of Treg cells in tumours, «Биомолекула»: «Т-лимфоциты: путешественники и домоседы».
• Молекулярка. По тем или иным причинам в ДНК митохондрий (мтДНК) могут возникать двуцепочечные разрывы, которые нарушают функции митохондрий. Оказалось, что при таких нарушениях митохондриальная РНК транспортируется в цитоплазму и запускает каскад реакций, активирующих интерфероны первого типа. Кроме того, выяснилось, что разрывы мтДНК и ядерной ДНК действуют синергично, обеспечивая устойчивый иммунный ответ в клетке, а накопление митохондриальной РНК в цитоплазме является маркером для обеспечения внутреннего иммунного надзора. — Nuclear sensing of breaks in mitochondrial DNA enhances immune surveillance.

Science #371 (6532) + онлайны: пространственная организация генома с высоким разрешением, отслеживание метастазирующих клеток и новое лекарство от коронавируса

• Структурка. Реснички и жгутики — важные клеточные органеллы, необходимые для восприятия тела в пространстве, очищения дыхательных путей от слизи, а также для движения одноклеточных организмов. Биение ресничек и жгутиков осуществляется за счет специальных моторных белков динеинов. Основную движущую силу обеспечивает внешняя рука динеина (ODA). Исследование водоросли Tetrahymena привело к открытию нового фактора Shulin, который способствует связыванию вновь образующихся ODA для обеспечения правильного движения ресничек. — Shulin packages axonemal outer dynein arms for ciliary targeting.
• Коронавирус, вакцинация. Перед учеными и врачами стоит сложный вопрос — кого нужно прививать в первую очередь в условиях ограниченного количества доступной вакцины. Важно понимать, каких результатов можно ожидать от той или иной стратегии. Вполне логично, что для снижения смертности стоит распространять вакцину среди наиболее чувствительных групп населения, а именно людей старше шестидесяти лет и/или лиц с сопутствующими заболеваниями. Однако, если вакцина не эффективна для таких людей, то прививать в первую очередь стоит более молодых, у которых нет антител к SARS-CoV-2. — Model-informed COVID-19 vaccine prioritization strategies by age and serostatus, Optimizing age-specific vaccination, «Биомолекула»: SARS-CoV-2.
• Палеонтология. В современной дикой природе уживаются хищники разных размеров: более крупные львы и тигры, средних размеров дикие собаки и волки, мелкие мангусты. Такое размерное разнообразие сформировалось в процессе эволюции, и каждый хищник приспособился к своей нише питания. Интересно, что на сегодняшний день известны только крупные хищные динозавры. В результате проведенных исследований американские ученые пришли к выводу, что отсутствие средних и мелких форм хищных динозавров, вероятно, является следствием особенностей их биологии развития. Детеныши динозавров появлялись на свет очень маленькими. Таким образом, наличие множества разновозрастных подростков ограничило трофическое разнообразие видов. — The influence of juvenile dinosaurs on community structure and diversity.
• Структурка, геном. Пространственная организация генома в клетке меняется в зависимости от ее активности. Считается, что конформация генома регулирует уровень экспрессии генов и, следовательно, влияет на функции клетки. На сегодняшний день существуют методы секвенирования генома с точностью определения до пар оснований или визуализация пространственной организации более крупных частей генома. Теперь американские ученые разработали новый метод секвенирования in situ, позволяющий визуализировать геном с субмикронным разрешением на уровне отдельных клеток. — In situ genome sequencing resolves DNA sequence and structure in intact biological samples.
• Нейробиология. Нарушения в структуре тау-белка приводят к развитию разных нейродегенеративных заболеваний, самым известным из которых является болезнь Альцгеймера. В связи с этим на протяжении многих лет тау-белок является мишенью для разработки лекарств. Однако, к сожалению, до конца не понятно, как именно различные модификация тау-белка в организме приводят к развитию тех или иных болезней. В новом выпуске Science рассматриваются возможные механизмы действия тау-белка и вероятные пути улучшения разрабатываемых лекарств. — Tau: Enabler of diverse brain disorders and target of rapidly evolving therapeutic strategies, «Биомолекула»: «На руинах памяти: настоящее и будущее болезни Альцгеймера».
• Онкология. Существует множество разновидностей опухолей человека. Во многих случаях развитие опухоли приводит к распространению метастазов в разные органы. Однако до сих пор непонятно, как и почему отдельные клетки начинают миграцию в другие части тела. Группа американских ученых на основе Cas9 создали конструкцию, позволяющую проследить судьбу клонов раковых клеток человека, пересаженных в легкое мыши. Оказалось, что даже в пределах одной клеточной линии опухолевые клетки могут проявлять разные метастазирующие фенотипы. Так, новые субклоны могут иметь разные профили транскрипции генов, с разной скоростью размножаться, мигрировать в разные органы. Такой метод позволит получить новые данные о характере изменения и прогрессирования разных видов опухолей для более эффективной терапии в будущем. — Single-cell lineages reveal the rates, routes, and drivers of metastasis in cancer xenografts, «Биомолекула»: «Во власти опухоли: почему метастазы так сложно остановить?».
• Анатомия. Для восстановления органа после травмы или для поддержания гомеостаза необходимы стволовые клетки, которые будут источником специфических клеток ткани. Что же является источником для восстановления печени, до сих пор было до конца не понятно. В долях печени гепатоциты расположены в концентрических зонах. Используя разные подходы, две группы исследователей пришли к выводу, что зона 2 является первичным источником гепатоцитов для гомеостаза и регенерации ткани печени. — Liver homeostasis is maintained by midlobular zone 2 hepatocytes, Proliferation tracing reveals regional hepatocyte generation in liver homeostasis and repair.
• Коронавирус. В ответ на попадание вируса в организме вырабатываются антитела. Fc-фрагмент (константный фрагмент) антител служит для связывания с рецепторами (FcR) на поверхности клеток. Было показано, что N-ассоциированный гликан в положении 297 Fc-фрагментов IgG играет важную роль в осуществлении эффекторных функций иммуноглобулинов. Более того, отсутствие фукозилирования в этом положении приводит к тому, что антитела IgG сильнее связываются с рецепторами FcγRIIIa, что ведет к повышеной цитотоксичности. Оказалось, что у пациентов с тяжелой формой COVID-19 обнаруживаются специфические к вирусу SARS-CoV-2 антитела IgG с повышенным уровнем афукозилирования по сравнению с пациентами с легкой формой протекания заболевания. —  Afucosylated IgG characterizes enveloped viral responses and correlates with COVID-19 severity.
• Коронавирус. Новый коронавирус SARS-CoV-2, как и другие вирусы, использует белки клеток хозяина для собственных нужд. В связи с этим наряду с разработкой лекарств, действующих непосредственно на вирус, ученые пытаются создать препараты, направленные на человеческие белки, которые может использовать вирус. Международная группа ученых исследовала действие препарата плитидепсин, направленного на процесс трансляции клеток человека. Этот препарат оказался довольно эффективным против SARS-CoV-2 и малотоксичным для самих клеток. — Plitidepsin has potent preclinical efficacy against SARS-CoV-2 by targeting the host protein eEF1A.
• Структурка. Взаимодействие клеток осуществляется посредством контактов рецепторов и их лигандов, расположенных в плазматической мембране. Группа немецких ученых исследовала кластеризацию рецепторов нейропептида Y2, относящихся к семейству рецепторов GPCR, сопряженных с G-белками. Оказалось, что под действием света даже в отсутствие взаимодействия с лигандом буквально в считанные секунды происходит изменение расположения и плотности рецепторов в мембране с последующей передачей сигналов в клетку. — Photo-induced receptor confinement drives ligand-independent GPCR signaling, «Биомолекула»: GPCR.
• Популяционная генетика. Международная группа ученых разработала новый подход для обнаружения всех форм генетической изменчивости путем прямого сравнения геномов, полученных методами глубокого секвенирования с длинным прочтением. Особенность нового подхода в том, что он позволяет выявлять сложно определяемые при секвенировании структурные варианты, такие как инверсии, делеции, дупликации, длинные вставки. Это позволит проводить более точное секвенирование генома человека и поможет в понимании вклада структурных вариантов в эволюционный отбор. — Haplotype-resolved diverse human genomes and integrated analysis of structural variation.
• Онкоиммунология. Одним из подходов противоопухолевой терапии является использование CAR-Т-клеток, которые экспрессируют на своей поверхности химерный рецептор CAR, специфичный к антигену на клетках опухоли. Обычно рецепторы CAR создают для высокоэкспрессируемых на поверхности опухолевых клеток антигенов, например, HER2 (epidermal growth factor receptor). Тем не менее, HER2 может быть и на поверхности нормальных клеток, что может привести к «токсическому эффекту» CAR-Т-клеток . Чтобы этого избежать, исследователи разработали схему, при которой связывание с антигеном в высокой плотности (как на опухолевых клетках) способствует еще большей экспрессии рецепторов CAR на Т-клетках, что способствует эффективному иммунному ответу. — T cell circuits that sense antigen density with an ultrasensitive threshold.
• Физиология растений. Цитокинины — это фитогормоны, стимулирующие пролиферацию растительных клеток. При исследовании клеток апикальной меристемы побегов Arabidopsis выяснилось, что цитокинин способствует перемещению в ядро Myb-домена белка 3R4 (MYB3R4) — транскрипционного фактора, который активирует экспрессию митотических генов. Вновь образующийся белок MYB3R4 локализуется в цитоплазме, а при переходе к делению быстро накапливается в ядре. Интересно, что синтетический белок MYB3R4, искусственно удерживаемый в ядре, способствует усиленной пролиферации клеток и росту побегов. — Molecular mechanism of cytokinin-activated cell division in Arabidopsis.