Nature #581 (7809) + онлайны: печеночные сложности, микронацеливания РНК и разрывы в ДНК

• Спецвыпуск: геномные каталоги. Четыре статьи нового номера Nature раскрывают факты о человеческом геноме и успехах проекта GnomAD. — биомолекула: Сколько у нас генов?
  • Анализ генетических вариантов для диагностики заболеваний. ДНК состоит из интронов и экзонов — некодирующих и кодирующих участков. Для диагностики наследственных заболеваний изучают экзоны — «слепки» будущих белков. Чтобы понять, какие мутации могут происходить в экзонах и приводить к неправильному сворачиванию белков, американские ученые проанализировали образцы 141 000 геномов человека. Благодаря этому исследованию удалось предсказать 443 000 генетических варианта, связанных с потерей функции из-за ошибок нуклеотидных последовательностей. — The mutational constraint spectrum quantified from variation in 141,456 humans.
  • Расшифровка продуктов экспрессии для определения редких генетических вариантов. Ученые проанализировали потерю функций в генах при гаплонедостаточных заболеваниях — отклонениях, при которых синтезируются дефектные белки. В результате удалось предложить способ генетической диагностики редких наследственных заболеваний. — Transcript expression-aware annotation improves rare variant interpretation.
  • Генетические варианты для оценки лекарственных мишеней. Геномный анализ раскрывает медицинские перспективы применения генетических вариантов с потерей функций генов. Например, ненаследственные генетические варианты можно использовать в качестве лекарственной мишени для препаратов-ингибиторов. — Evaluating drug targets through human loss-of-function genetic variation, биомолекула: Поиск лекарственных мишеней.
  • Каталог данных на основе 433 000 структурных вариантов для популяционно-генетических исследований. Структурные варианты генов могут серьезно влиять на генетические заболевания и приводить к изменениям в популяции. Обработка 433 000 нуклеотидных последовательностей из 15 000 человеческих геномов позволила создать информационный генетический каталог. С его помощью выяснилось, что структурные генетические варианты вызывают 25–29% всех случаев нарушения функций белков. — A structural variation reference for medical and population genetics.
• Биохимия, физиология печени. Баланс между коферментами NADH и NAD⁺ в клетках печени считается важным биохимическим параметром — с его помощью оценивают редуктивный стресс. Измерение баланса NADH и NAD⁺ затрудняет то, что в естественных условиях этот физиологический параметр очень сложно идентифицировать. Американские исследователи предложили любопытный способ, благодаря которому можно оценивать снижение баланса NADH / NAD⁺ в цитозоле гепатоцитов. С помощью NADH-оксидазы из молочнокислых бактерий Lactobacillus brevis удалось идентифицировать уровень -гидроксибутирата — метаболического маркера повышенного соотношения NADH / NAD⁺. Этот инструмент диагностики позволяет оценивать скрытые метаболические эффекты энергетических превращений в клетках. — Hepatic NADH reductive stress underlies common variation in metabolic traits.
• Структурка, РНК. МикроРНК — некодирующие молекулы РНК, которые связываются с участками мРНК и влияют на их активность. Выбор «места посадки» на молекуле мРНК всё еще остается нерешенным вопросом. Для того, чтобы с ним разобраться, шведские ученые исследовали взаимодействие между микроРНК и мРНК с помощью метода ядерного магнитного резонанса. Благодаря перестройке нуклеотидных пар оснований в переходном комплексе микроРНК / мРНК происходят конформационные изменения, что способствует нацеливанию микроРНК на мишень. Дальнейшая стабилизация комплекса микроРНК и мРНК подавляет активность генов. — Base-pair conformational switch modulates miR-34a targeting of Sirt1 mRNA, биомолекула: МикроРНК — чем дальше в лес, тем больше дров.
• Генетика, рак. Драйверные мутации происходят в жизненно важных генах, которые запускают процесс онкогенеза. Команда исследователей из США сосредоточилась на изучении драйверных мутаций, чтобы изучить распространение редких видов рака и раскрыть механизмы жизнедеятельности онкоклеток. Генетический анализ показал, что каждая четвертая опухоль в организме человека содержит сложную мутацию гена, ассоциированного с раком. Эти нарушения в геноме можно определить как несинонимичные соматические мутации в одном и том же гене. Вероятность появления таких сложных драйверных мутаций зависит от аллелей генов. — Phase and context shape the function of composite oncogenic mutations.
• Молекулярная генетика. Псевдоаутосомные области, или PAR (pseudoautosomal region) — гомологичные участки половых хромосом, которые конъюгируют между собой при мейозе. Это значит, что именно в области PAR хромосомы обмениваются своими идентичными участками благодаря разрыву и дальнейшему сшиванию ДНК. Международная группа ученых изучила процесс мейоза, чтобы идентифицировать ультраструктуру PAR. Выяснилось, что половые хромосомы понимают, где должен произойти кроссинговер, благодаря цис- и транс-факторам, которые превращают область PAR в «горячую зону». Это помогает хромосомам подготовиться к разрыву ДНК. — Ensuring meiotic DNA break formation in the mouse pseudoautosomal region, биомолекула: Половых хромосом много не бывает.

Science #368 (6494) + онлайны: токсин-помощник, машина для штамповки белков и маневренный бактериофаг

• Микробиом опухолей. Бактерии участвуют в зарождении и прогрессировании онкологических заболеваний — неважно, «домашние» ли это бактерии слизистых поверхностей или бактерии-«вторженцы», попавшие в организм из внешней среды. При этом неизвестно, выгодно ли бактериям обитать внутри опухолей. Чтобы разобраться с этим вопросом, ученые составили каталог бактерий из 1500 видов опухолей. Выяснилось, что бактериальный состав видоспецифичен для опухолевых образований разных типов, причем бактерий можно встретить как среди раковых, так и среди иммунных клеток. Интересной находкой стал рак молочной железы, ассоциированный с актинобактериями. Эти бактерии синтезируют микотиол (mycothiol) — вещество, детоксифицирующее активные формы кислорода. Благодаря этому эффекту в опухолях, ассоциированных с актинобактериями, наблюдается сильный окислительный стресс. — The human tumor microbiome is composed of tumor type—specific intracellular bacteria.
• Молекулярка, рак. Т-киллеры — вид лимфоцитов, которые используют несколько стратегий для уничтожения поврежденных клеток организма. Один из способов — лизировать «плохие» клетки, то есть впрыснуть в них токсин. Способы направленного уничтожения клеток давно интересуют медиков, так как иммунные механизмы защиты можно взять на вооружение для лечения рака. Один из интересных способов — лизирование клеток с помощью гранзима А — токсина, который проникает внутрь клетки-мишени через поры и вызывает ее гибель. В своей новой работе ученые из Китая рассказывают, как гранзим А убивает воспалившиеся клетки, запуская процесс пироптоза — нарушения мембраны клетки и ее дальнейшей гибели. — Granzyme A from cytotoxic lymphocytes cleaves GSDMB to trigger pyroptosis in target cells, биомолекула: Т-клетки — марионетки, или как пе­ре­про­грам­ми­ро­вать Т-лимфоциты, чтобы вылечить рак.
• Биотехнологии. Твердофазный синтез пептидов — метод синтетической сборки полипептидных цепей на нерастворимой подложке, за который вручили Нобелевскую премию по химии в 1984 году. С тех пор этот метод пытаются оптимизировать, но нерешенными проблемами остаются медленная скорость синтеза и побочные реакции из-за промежуточных продуктов. Недавно предложенный способ твердофазного синтеза пептидов с помощью автоматизированной станции решает эти вопросы: полипептидную цепь из 164 аминокислот удалось построить за 327 последовательных циклов (это заняло несколько часов). Новый автоматический метод раскрывает широкие возможности для быстрого синтеза небольших белков из конкретного набора аминокислот. — Synthesis of proteins by automated flow chemistry.
• Биотехнологии, сахарный диабет. Создан уникальный биоэлектронный интерфейс, который заставляет клетки выделять инсулин в ответ на повышение уровня глюкозы в крови. Уникальность этого девайса связана с тем, что для его работы не нужны сложные электрические схемы или проводное управление. Устройство вживляют в β-клетки, которые отвечают на деполяризацию клеточной мембраны быстрым высвобождением инсулина из везикул. Ученые уже проверили, как это работает у мышей с сахарным диабетом 1 типа: благодаря подкожной имплантации устройства и последующей электростимуляции клеток норма сахара в крови восстановилась уже спустя 10 минут после запуска. — Electrogenetic cellular insulin release for real-time glycemic control in type 1 diabetic mice, биомолекула: Сахарный диабет I типа, или Охота на поджелудочную железу.
• CRISPR/Cas. Противовирусный CRISPR / Cas ответ VI типа основан на действии нуклеазы Cas 13. Эта нуклеаза распознает комплементарные вирусные транскрипты, запуская разрушение клетки-хозяина, а вместе с ней и вирусных РНК. Некоторые бактериофаги, например φLS46, заражающий бактерию Listeria seeligeri, способны уходить от иммунного ответа бактерий. Бактериофагам удается этот маневр благодаря прямому взаимодействию с нуклеазой Cas 13, что блокирует ее активацию. — A phage-encoded anti-CRISPR enables complete evasion of type VI-A CRISPR-Cas immunity, биомолекула: Просто о сложном: CRISPR/Cas.
• Экология, растения. Инвазивные виды растений массированно вторгаются на чужую территорию и начинают угрожать местным представителям экосистемы. Для лучшего понимания последствий, к которым приводит незапланированный захват мест обитания, ученые из Новой Зеландии соорудили 160 искусственных растительных сообществ. Выяснилось, что экзотические растения-вторженцы взаимодействуют с травоядными животными и подземными обитателями, ускоряя вымывание углерода из почвы. — Biotic interactions drive ecosystem responses to exotic plant invaders, Exotic plants get a little help from their friends.
• Наука и общество. Вспыхнувший еще в марте общественный скандал из-за испытаний антикоронавирусной вакцины в Африке набирает обороты. Больше месяца назад два профессора из Франции во время дискуссии в прямом эфире предложили проводить клинические испытания на жителях африканского континента, где все равно нет должного уровня защиты от инфекции. Это заявление вызвало шквал протестов, а Академия наук Африки подчеркнула важность высоких медицинских стандартов для борьбы с эпидемией. — COVID-19 research in Africa.