Молекулярная биология

Белок DHX29 регулирует экспрессию генов через распознавание неоптимальных кодонов

Генетический код характеризуется избыточностью, однако выбор синонимичных кодонов оказывает существенное влияние на стабильность мРНК и эффективность трансляции. В клетках человека мРНК, обогащенные неоптимальными кодонами (оканчивающимися на А/У), подвергаются быстрой деградации и транслируются менее эффективно.

В ходе полногеномного CRISPR-скрининга исследователи идентифицировали РНК-связывающий белок DHX29 как ключевой регулятор кодон-зависимой экспрессии генов. Методом криоэлектронной микроскопии было установлено, что DHX29 селективно взаимодействует с транслирующими рибосомами в области входа в А-сайт (место связывания тройного комплекса eEF1A•ГТФ•аминоацил-тРНК) в процессе декодирования неоптимальных кодонов.

Механизм действия DHX29 заключается в привлечении комплекса GIGYF2•4EHP, что приводит к глобальной репрессии мРНК, содержащих неоптимальные кодоны. Данное исследование раскрывает прямой молекулярный механизм, связывающий использование синонимичных кодонов с регуляцией генной экспрессии в клетках человека через мониторинг селекции аминоацил-тРНК. — Human DHX29 detects nonoptimal codon usage to regulate mRNA stability, «Биомолекула»: «Трансляция: как и зачем ингибировать биосинтез белка в собственных клетках?».

Иммунология

Межклеточные контакты способствуют распространению ВИЧ среди T-клеток

Ранее оставалось загадкой, почему ВИЧ-1 массово обнаруживается в покоящихся Т-клетках в организме пациента, хотя in vitro эти клетки практически не поддаются заражению свободным вирусом. Работа британских ученых объясняет, что ключевым фактором является способ передачи — через межклеточные контакты, а не через свободные вирусные частицы.

В момент контакта инфицированной клетки со здоровой вирус запускает в здоровой клетке через рецептор CD4 сигнальную цепочку, которая активирует фермент CDK1. Этот фермент фосфорилирует нуклеопорины ядерной оболочки, заставляя ядерные поры перестраиваться и пропускать вирусные частицы внутрь ядра. Таким образом, это открытие объясняет, как ВИЧ-1 распространяется в организме даже тогда, когда иммунные клетки находятся в состоянии покоя. — HIV-1 signalling remodels nuclear pores to licence infection, «Биомолекула»: «Земную жизнь пройдя до половины: 40 лет борьбы с ВИЧ».

Внеклеточные ловушки иммунных клеток способствуют развитию костной ткани в очагах травм

Травмы опорно-двигательного аппарата могут сопровождаться формированием костной ткани в нетипичных местах, например, в мышцах или связках. Исследователи установили, что ключевую роль в развитии этой патологии — травматической гетеротопической оссификации (ГО) — играют внеклеточные ловушки (extracellular traps, ETs), образуемые нейтрофилами и макрофагами в очаге повреждения.

У пациентов с ГО наблюдается повышенная концентрация таких ловушек в крови. С помощью генетических исследований было доказано, что дефицит ферментов, разрушающих ДНК (ДНКаза 1 и ДНКаза 1l3), утяжеляет течение болезни. Напротив, блокирование белка PADI4 (отвечающего за генерацию ловушек) или снижение числа нейтрофилов существенно замедляют эктопическое костеобразование.

Механизм заключается в том, что внеклеточные ловушки стимулируют минерализацию матрикса в клетках-предшественниках костной ткани. Разрушение внеклеточной ДНК — основного компонента этих ловушек — подавляет избыточный остеогенез. В доклинических моделях применение дорназы альфа (рекомбинантной ДНКазы I) или ингибитора GSK484 позволило эффективно предотвратить развитие ГО, что открывает новые возможности для терапии. — Extracellular traps from myeloid cells as therapeutic targets in traumatic heterotopic ossification, «Биомолекула»: «NETs: почему ДНК помогает болезни и как очистить кровь от опасного мусора».

Металлические наночастицы обеспечивают эффективную активацию противоопухолевого иммунитета

Ученые разработали структурно упорядоченные интерметаллические наночастицы CRYSTAL для направленной модуляции сигнального пути cGAS-STING. Этот путь играет ключевую роль в формировании противоопухолевого иммунного ответа, однако его системная активация ранее была ограничена низкой фармакологической эффективностью и высокой токсичностью существующих агентов.

Наночастицы CRYSTAL формируются путем самосборки из ионов марганца и интеркалированных циклических динуклеотидов. При ультранизкой дозировке (0,003 мг/кг) препарат продемонстрировал способность активировать STING у мышей, собак и приматов. Важным преимуществом является отсутствие индуцированного цитокинового шторма. В экспериментах на моделях опухолей у мышей и кроликов зафиксирована выраженная регрессия новообразований. Механизм действия включает трансформацию иммуносупрессивного микроокружения и стимулирование прайминга CD8+ T-клеток. Эффективность системы подтверждена на биопсиях плоскоклеточного рака головы и шеи человека, где CRYSTAL индуцировал интерфероновый ответ, что указывает на высокие перспективы применения данной технологии в иммунотерапии онкологических заболеваний. — Intermetallic nanoassemblies potentiate systemic STING activation, «Биомолекула»: «Почему прячут ДНК от Стинга?».

Онкология

Андрогены подавляют рост опухолей

Традиционно считается, что андрогены оказывают иммуносупрессивное действие и способствуют прогрессированию опухолей. Однако результаты нового исследования показывают противоположный эффект при глиобластоме: андрогены подавляют рост опухолей.

В экспериментальных моделях на мышах дефицит андрогенов, вызванный кастрацией, приводил к ускорению роста интракраниальных опухолей. Коррелирующие данные получены и при анализе клинических случаев: прием тестостерона пациентами-мужчинами с глиобластомой ассоциировалась со значительным снижением риска летального исхода.

Механизм этого явления связан с гиперактивацией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси на фоне дефицита андрогенов. Повышение уровня IL-1β и TNF в клетках микроглии приводит к увеличению концентрации системных глюкокортикоидов. Это, в свою очередь, приводит к дисфункции Т-клеток и формирует иммуносупрессивное микроокружение, способствующее прогрессии опухоли. — Androgen loss accelerates brain tumour growth via HPA axis activation, «Биомолекула»: «Тестостероновая недостаточность. Нужен ли женщинам главный «мужской» половой гормон?».

Клеточная биология

Метод ContinuumID позволил выявить роль интерактома киназы PMK-1 в регуляции фенотипической пластичности C. elegans

Новое исследование посвящено механизмами фенотипической пластичности — способности организма изменять признаки без изменения генома для адаптации к внешней среде. В центре внимания находится сигнальный путь митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK), в частности, киназа p38 (у C. elegans — PMK-1), играющая ключевую роль в клеточном ответе на стресс.

Для системного анализа белок-белковых взаимодействий PMK-1 был разработан метод прижизненного маркирования близости — ContinuumID. С его помощью авторы сформировали атлас белков, взаимодействующих с этой киназой в различных тканях, на разных стадиях развития и при воздействии осмотического, окислительного и ультрафиолетового стрессов.

В ходе работы были выявлены специфические и стабильные партнеры PMK-1, состав которых меняется в зависимости от контекста. Функциональный анализ (нокдаун генов белков, взаимодействующих с PMK-1) показал значительную вариативность ответов: от регуляции экспрессии генов-мишеней и выживаемости при стрессе до поддержания лизосомального гомеостаза и сохранности нейронов при старении. Белки, взаимодействующие с PMK-1, оказывают разнонаправленное влияние (позитивное, негативное или нейтральное) на физиологические процессы.

Сравнительный анализ активации PMK-1 подтвердил, что данная киназа выступает в роли интегратора, объединяя регуляцию консервативных процессов (биосинтез белка, процессинг РНК) с адаптивными изменениями в метаболизме и сигналинге, что определяет селективные преимущества организма в неблагоприятных условиях. — Caenorhabditis elegans spatiotemporal proximity atlas reveals the MAPK p38 as a generator of phenotypic plasticity in vivo, «Биомолекула»: «Модельные организмы: нематода».

Биоинженерия

Высокопрочные цитогелей для эффективного свертвывания крови

Исследователи разработали методики создания искусственных кровяных сгустков (engineered blood clots, EBC). Новая разработка позволяет преодолеть низкую скорость формирования и недостаточную механическую прочность сгустков. Это достигается путем быстрого сшивания эритроцитов в высокопрочные цитогели. Полученные биоматериалы формируются за несколько секунд и значительно превосходят аналоги в организме по вязкости разрушения (в 13 раз) и адгезионной энергии (в 4 раза), достигая таких показателей за счет механической интеграции и последующего разрыва клеток при нагрузке. Исследования in vivo подтвердили терапевтическую эффективность EBC в быстрой остановке кровотечений, стимуляции регенерации и снижении постоперационных осложнений, что открывает широкие перспективы для их применения в трансплантологии и регенеративной медицине. — Engineering tough blood clots for rapid haemostasis and enhanced regeneration, «Биомолекула»: «Как работает свертывание крови?».

Экология

Местные жители и ученые спасают гигантскую рыбу Амазонки

Восемнадцатилетний эксперимент в бассейне реки Журуа (Бразилия) продемонстрировал эффективность общинного управления в восстановлении популяции рыбы арапаймы (Arapaima gigas). Сочетание локальной охраны пойменных озер и научного учета по дыхательной активности позволило увеличить устойчивый вылов в Сан-Раймундо с 150 до 620 особей, подтверждая жизнеспособность модели, совмещающей экономическое развитие с сохранением биоразнообразия. Статья, описывающая данный опыт, опубликована в журнале Science. — In the remote reaches of the Amazon, scientists are working with villages to protect an ecosystem while boosting the economy.