Подписаться
Оглавление

Таргетная терапия — прицельный удар по болезни

  • 271
  • 0,6
  • 0
  • 2
Добавить в избранное
Обзор

Слово target переводится на русский язык как «мишень» или «цель». И таргетные лекарства оправдывают свое название на все 100%. Их воздействие нацелено на биомолекулы-мишени, играющие ключевую роль в развитии заболеваний.

Статья на конкурс «био/мол/текст»: Последовательное развитие фундаментальных исследований в области молекулярной биологии создало предпосылки для создания таргетных препаратов — лекарств, способных прицельно воздействовать на биомолекулы-мишени в клетках. В этой статье описывается история появления таргетных препаратов: от исследований Эрлиха до наших дней. Как после первых успехов в лечении химиотерапевтическими препаратами зародилось понимание молекулярных механизмов развития заболеваний и как понимание этих закономерностей помогло ученым создать первые таргетные лекарства. Рассмотрены наиболее перспективные направления в таргетной терапии: иммунотерапия, генная терапия и нанотехнологии. И наконец, предпринята попытка раскрыть тему будущих перспектив развития таргетной терапии.

Конкурс «био/мол/текст»-2018

Эта работа опубликована в номинации «Биофармацевтика» конкурса «био/мол/текст»-2018.


«Инвитро»

Партнер номинации — медицинская компания «Инвитро».


«Диа-М»

Генеральный спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.


Genotek

Спонсором приза зрительских симпатий выступил медико-генетический центр Genotek.


«Альпина нон-фикшн»

«Книжный» спонсор конкурса — «Альпина нон-фикшн»

Таргетная терапия: история

В настоящее время известно, что причинами возникновения и развития заболеваний могут быть нарушения в клетках на молекулярном уровне. Известно также и о различиях в молекулярных механизмах, лежащих в основе различных заболеваний. Именно эти знания являются базисом, на котором основывается таргетная терапия. Однако такие закономерности стали известны только благодаря фундаментальным исследованиям биологии клетки, а также появлению точных методов диагностики отклонений у больных людей. Появлению первых таргетных препаратов предшествовала целая эпоха, в которой эмпирический поиск эффективных лекарственных средств шел параллельно научному поиску закономерностей, лежащих в основе их механизма действия.

«Волшебная пуля» Эрлиха

Выход на новый уровень эффективности в лечении заболеваний связан с появлением искусственно синтезированных химических лекарственных препаратов. Первый такой препарат был получен в лаборатории немецкого ученого, Нобелевского лауреата Пауля Эрлиха. Эрлих занимался поиском эффективных лекарственных средств для лечения инфекционных заболеваний. Он первым предложил термин «химиотерапия», под которым подразумевал направленное действие химических веществ на болезнетворные микроорганизмы (в настоящее время под этим термином понимают воздействие на раковые клетки цитотоксическими препаратами, о которых речь пойдет ниже).

Гипотезы Эрлиха могут служить прообразом современных представлений о передаче биологического сигнала в живых клетках. Он предположил, что на внешней стороне клетки существуют «восприимчивые боковые цепи», способные связывать токсины. Впоследствии Эрлих развил свою теорию до почти современного понимания, ввел понятие клеточного рецептора (заменив им термин «восприимчивая боковая цепь») и постулировал возможность связывания рецепторов с конкретными химическими веществами. Исследования Эрлиха были революционными для своего времени.

В своей франкфуртской лаборатории Эрлих занимался проверкой эффективности в борьбе с инфекциями сотен различных химических соединений, тестируя их на лабораторных животных и отбирая наиболее эффективные (рис. 1). Те химические соединения, которые в лабораторных условиях показывали свою эффективность, могли быть затем модифицированы на следующем этапе разработки с целью улучшения эффективности соединения или снижения его побочных эффектов. Такой систематический подход подбора химических веществ методом их тестирования на лабораторных животных был в каком-то смысле прообразом скрининга — современного метода поиска эффективного лекарственного препарата, заключающегося в тестировании огромного количества химических соединений на биологических системах.

Пауль Эрлих

Рисунок 1. Пауль Эрлих в своей лаборатории во Франкфурте

Эрлих предположил, что можно создать лекарство, действующее подобно пуле, выпущенной из пистолета и прицельно бьющей по определенной мишени [1]. Эта концепция, названная им «волшебной пулей» (magic bullet), предвосхитила почти на век появление современных теоретических представлений о наличии в клетках мишеней для прицельно воздействующих на них лекарств.

Эрлих пытался применить свою концепцию «волшебной пули» к лечению рака. Однако поскольку в его время причины возникновения раковых заболеваний были практически неизвестны, создать волшебную пулю, поражающую раковые клетки, ему не удалось.

Химиотерапия против рака

В разработке первых противораковых химиотерапевтических препаратов огромную роль сыграло изучение последствий применения химического оружия во время войны. В 1917 году позиции англо-французских войск неподалеку от маленького бельгийского городка Ипр были обстреляны минами, содержащими бесцветную маслянистую жидкость с резким удушливым запахом, напоминающим запахи горчицы, чеснока или жженого хрена. Это было первое применение горчичного газа немецкими войсками в ходе Первой мировой войны. Последствия этой военной атаки были ужасающими. Горчичный газ (названный также ипритом) вызывал смертельные поражения дыхательных путей, ожоги, волдыри и слепоту [2].

Однако он давал и более специфические эффекты, отмеченные американскими исследователями Эдвардом и Хелен Крумбаар. В 1919 году вышла статья Крумбааров, в которой они обобщили данные исследования изменений, произошедших в тканях и клетках солдат, выживших после поражения ипритом. Они обнаружили значительное снижение клеток костного мозга и подавление их деления [3]. Способность иприта подавлять деление клеток отмечалась и в других исследованиях. В дальнейшем накапливающиеся научные данные о последствиях поражения горчичным газом, подвели исследователей к идее возможного использования его свойств для подавления неконтролируемого деления раковых клеток.

Во время Второй мировой войны фармакологи из Йельского университета Луис С. Гудман и Альфред Гилман (рис. 2) изучали воздействие азотистых аналогов иприта на лабораторных животных (мышей и кроликов). При внутривенном введении они обнаружили отсутствие известных последствий поражения горчичным газом: волдырей, ожогов, поражения носоглотки и дыхательных путей. Эффект внутреннего введения аналогов горчичного газа был более специфичен: почти полное исчезновение лейкоцитов крови и клеток костного мозга — эффекты, подмеченные еще Крумбаарами.

Луис Гудман и Альфред Гилман

Рисунок 2. Американские фармакологи Луис Гудман (слева) и Альфред Гилман (справа). Пионеры в области исследований применения химиотерапевтических препаратов в лечении опухолевых заболеваний.

Получалось, что найденное вещество специфически уничтожает строго определенные клетки и ткани и не затрагивает остальной организм. Возможно ли его использование для уничтожения раковых клеток, поражающих именно эти области организма? Гудман и Гилман начали тестировать азотистый иприт, вводя его мышам со злокачественными опухолями лимфатических узлов. Убедившись, что это приводит к уменьшению, а иногда и полному исчезновению опухолей, Гудман и Гилман приступили к испытаниям на людях. Их опыты на пациентах-добровольцах оказалтись успешными — введение иприта вызывало значительное уменьшение, а иногда и полное исчезновение опухолевых масс. Победа над раком не была полной: спустя время опухоли неизбежно возвращались, причем с повторным появлением они становились более устойчивыми к воздействию терапии [4].

Однако все же это был успех, за которым последовала разработка и внедрение целого ряда химиотерапевтических препаратов для лечения различных видов рака.

История создания таргетных препаратов

Создание первых химиотерапевтических препаратов было огромным рывком вперед в лечении различных видов рака. Однако очень скоро стало ясно, что использование этих так называемых цитотоксических препаратов (то есть препаратов, являющихся ядом для клеток) имеет очень серьезные недостатки. Поражая не только раковые, но и нормальные клетки организма, цитотоксические препараты вызывали массу побочных эффектов. А низкая эффективность в лечении самых распространенных видов рака привела к широко распространенной в 1980-х годах практике лечения онкологических больных мегадозными комбинациями этих клеточных ядов. В попытках опытным путем найти наиболее эффективные комбинации цитотоксических препаратов, онкологи 1980-х накачивали больных лошадиными дозами коктейлей из ядовитых лекарств. Естественно, такая практика приводила к чудовищным побочным явлениям, и, к сожалению, далеко не всегда была эффективной [5].

Чтобы создать лекарства, способные к строго специфическому уничтожению раковых клеток, медицинской науке требовались новые знания — о молекулярной биологии раковой клетки. В конечном счете, именно понимание молекулярных механизмов, лежащих в основе развития раковых заболеваний, привело к созданию в конце XX века лекарств нового поколения — таргетных препаратов. Однако выяснение подобных закономерностей стало возможным только благодаря последовательному развитию фундаментальных исследований.

Открытие роли генетических изменений в развитии рака

Теодор Бовери

Рисунок 3. Теодор Бовери — немецкий биолог, первым предположивший, что раковое перерождение клеток является следствием хромосомных нарушений

Первым ученым, выдвинувшим гипотезу о связи хромосомных нарушений с развитием рака, был немецкий биолог, профессор Вюрцбурского университета Теодор Бовери (рис.3). Изучая хромосомные нарушения в клетках морских ежей, он обнаружил, что эти нарушения приводят к сбоям процессов деления клеток и их последующей гибели. Сопоставив свои наблюдения с известным к тому времени фактом наличия хромосомных нарушений в раковых клетках, Бовери предположил, что именно эти нарушения и являются причиной патологического роста и деления [6].

Исследования Бовери относятся к началу ХХ века, когда понимание роли хромосом в клетках было крайне скудным, и подтвердить или опровергнуть его гипотезу не представлялось возможным.

К тому же, открытие в 1910 году вирусологом Пейтоном Раусом вируса, способного вызывать рак у птиц, послужило мощной предпосылкой для создания совершенно иной теории ракового генеза — вирусной. Вирус саркомы Рауса (RSV), вызывающий опухоли у цыплят, был первым, но одним из многих открытых вирусов способных вызывать рак у животных. К концу 1970-х годов таких вирусов было открыто множество, что заложило научную основу представления о раке как об инфекционной болезни [7]. Сегодня мы знаем, что такие представления не лишены смысла. Еще в 1970-1980-е годы известный немецкий ученый, вирусолог Гарольд Цур Хаузен показал, что рак шейки матки может вызываться вирусом папилломы человека. В настоящее время известно несколько вирусов, способных провоцировать рак у человека. Это так называемые онкогенные вирусы, способные внедрять в геном здоровых человеческих клеток свои гены, приводя к опухолевому перерождению. Известны также более экзотические случаи, когда инфекционным агентом, вызывающим рак, являются сами опухолевые клетки (более подробно о таких случаях можно прочитать в статье «Заразный рак: правило или исключение?» [8]).

Все же инфекционная природа рака у человека является скорее исключением из правил, однако большое число исследований, направленных на выявление вирусной природы рака, позволило установить важные закономерности в развитии раковых заболеваний. В частности, понимание закономерностей взаимодействия онкогенных вирусов с клетками, их способности вызывать рак путем внедрения своих генов в геном клеток, дало исследователям ключ к пониманию главной причины ракового перерождения клеток — генетической. Давняя теория Бовери о связи хромосомных нарушений и опухолевого перерождения клеток однозначно указывала именно на генетическую природу рака. Но чтобы окончательно снять противоречия между гипотезой Бовери и вирусной теорией происхождения рака, нужны были радикально новые научные данные о роли генетических нарушений в развитии рака. Именно такие данные получили в 1976 году американские вирусологи Майкл Бишоп и Гарольд Вармус (рис. 4).

Майкл Бишоп и Гарольд Вармус

Рисунок 4. Майкл Бишоп (слева) и Гарольд Вармус (справа) — исследователи, получившие Нобелевскую премию за открытие клеточного происхождения ретровирусных онкогенов

Изучая нормальные клетки в поисках генов, потенциально способных вызвать рак, Вармус и Бишоп сделали открытие: ген src, передающийся вирусом RSV и способный вызывать у цыплят опухоли соединительной ткани, на самом деле имеет не вирусное, а клеточное происхождение и присутствует в неактивной форме в нормальных клетках человека и животных. Впоследствии аналогичные гены были обнаружены в нормальных клетках птиц, млекопитающих и человека. А чуть позже было обнаружено, что ключевое различие между вариациями гена src в нормальных и опухолевых клетках определяется его мутацией. Был также раскрыт механизм ракового перерождения клетки при мутации в гене src. Это был первый открытый онкоген — ген, способный превращать нормальные клетки в опухолевые [7].

Две Нобелевские премии — полученные Вармусом и Бишопом в 1989 году за открытие клеточной природы ретровирусных онкогенов и Цур Хаузеном в 2008 году за открытие вирусов папилломы человека, вызывающих рак шейки матки, — демонстрируют значимость этих открытий в понимании механизмов развития раковых заболеваний. Значимость работ этих исследователей трудно переоценить. Открытие Вармуса и Бишопа изменило парадигму: сместило фокус научного понимания причин развития рака с вирусной природы на генетическую. А работа Цур Хаузена выявила значимое исключение, подтверждающее правило: рак всегда вызывается генетическими нарушениями, однако иногда причиной этих нарушений является воздействие вирусов. О работе Гарольда Цур Хаузена и значении сделанных им открытий можно прочитать в материале «Биомолекулы»: «Нобелевскую премию 2008 года по физиологии и медицине вручили за вирусологические исследования» [9].

Создание «Герцептина» — одного из первых таргетных препаратов

Открытие онкогенов позволяло по-новому взглянуть на возможности лечения рака, ведь если существуют гены, способные активировать процессы ракового перерождения, можно попытаться каким-то способом инактивировать их и остановить тем самым начинающуюся болезнь. Дело было за малым: идентифицировать такие гены, узнать, как они работают, и придумать способ «отключать» их.

Первый ген, который удалось охарактеризовать подобным образом, был her2, открытый в 1984 году одним из самых известных исследователей в области молекулярной онкологии — Робертом Вайнбергом [10]. Ген her2 кодирует одноименный рецепторный белок, присутствующий на поверхности многих клеток.

Аббревиатура HER2 переводится на русский язык как «рецептор человеческого эпидермального фактора роста». И в норме данный рецептор присутствует на поверхности многих клеток. Он отвечает за передачу сигнала к росту и делению от поверхности клетки в ее ядро. Такой процесс является частью нормального механизма клеточного роста и деления. Однако исследования, проведенные в конце 1980-х онкологом Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе Дэнисом Слэмоном, показали значительное увеличение числа копий гена her2 в клетках рака молочной железы (рис.5).

Увеличенное количество копий гена her2 в клетках рака молочной железы

Рисунок 5. Увеличенное количество копий гена her2 в клетках рака молочной железы, визуализированное цитогенетическим методом FISH. Увеличенное количество копий гена определяют по отношению соответствующих ему сигналов (красного цвета) к сигналам внутреннего стандарта (зеленого цвета). Если красный превышает зеленый более чем в два раза, можно говорить об увеличенном количестве копий гена.

Деннис Джозеф Слэмон

Рисунок 6. Деннис Джозеф Слэмон — американский онколог, руководитель онкологического отделения Калифорнийского Универстита в Лос-Анджелесе. Наиболее известен своими работами по изучению онкогена her2 и лечению her2-позитивных больных раком молочной железы препаратом «Герцептин».

Деннис Слэмон является автором ключевых работ по изучению онкогена her2 (рис. 6). В своих работах он убедительно продемонстрировал диагностическую значимость увеличения числа копий гена her2 в клетках рака молочной железы [10].

Как выяснил Слэмон, рак молочной железы, связанный с увеличенным числом копий гена her2 в клетках, имеет крайне неблагоприятный прогноз. Повышенное количество копий этого гена не только способствует развитию рака молочной железы, но и является маркером его самой агрессивной и смертоносной формы.

Открытие her2 и его роли в клетках давало надежду на создание успешного лечения случаев рака молочной железы, связанных с активностью этого гена. Ведь если известна причина возникновения заболевания, значит, воздействуя на нее, можно остановить патологический процесс.

В то время специалисты первой в мире биотехнологической компании Genentech работали над созданием мышиных антител, способных инактивировать кодируемые геном her2 белки-рецепторы.

Идея инактивировать «враждебные» белки в теле человека при помощи антител обсуждалась в медицинских кругах с начала 1970-х годов [12]. Антитела — это белки, вырабатываемые клетками иммунной системы в ответ на появление в организме так называемых антигенов — чужеродных частиц (как правило, белков или других крупных молекул). В терапевтических целях используются моноклональные антитела, то есть антитела, продуцируемые идентичными иммунными клетками, клонированными из одной родительской клетки. Производство моноклональных антител впервые удалось «поставить на поток» благодаря методу создания гибридóм, разработанному иммунологами Сезаром Мильштейном и Жоржем Келером. Для создания гибридом (то есть гибридных клеток) используют клоны иммунных клеток млекопитающих (чаще всего мышей), способные продуцировать специфичные к определенным антигенам антитела. Далее эти клоны при помощи методов клеточной инженерии сливают с миеломными клетками (опухолевыми клетками иммунной системы). Такое слияние помогает убить разом двух зайцев: полученные гибриды обладают «бессмертием» опухолевых клеток и способностью исходных клонов продуцировать нужные антитела (рис. 7). Более подробно о принципах гибридомной технологии можно почитать в статье «Моноклональные антитела» [13].

Схема получения моноклональных антител гибридомным методом

Рисунок 7. Схема получения моноклональных антител гибридомным методом. Млекопитающим вводят смесь антигенов, вызывающую иммунный ответ, — специфическую продукцию антител. Клетки, продуцирующие антитела, выделяются, затем сливаются с миеломными клетками. Образовавшиеся гибриды вместе с неслившимися клетками культивируются на специальной среде, позволяющей провести селекцию: отобрать только нужные гибриды. Отобранные таким образом клетки культивируются с получением антител.

Свидетельством значимости гибридомной технологии является присуждение Мильштейну и Келеру в 1984 году Нобелевской премии за открытие и разработку данного метода (подробнее история открытия и разработки гибридомного метода освещена в статье «Краткая история открытия и применения антител» [14] и комиксе «Открытие моноклональных антител» [15]).

В то же время терапевтическое использование полученных с помощью гибридом моноклональных мышиных антител имеет серьезные ограничения. Такие антитела сами по себе являются чужеродными агентами для организма человека. Их введение вызывает сильную иммунную реакцию, создавая угрозу для жизни и здоровья пациентов. Кроме того, инактивация мышиных антител иммунной системой человека приводит к значительному снижению эффективности их действия. Решение этих проблем стало возможным благодаря развитию биотехнологии. Появление методов генной инженерии дало возможность изменять гены, кодирующие антитела в клетках. Это позволило модифицировать структуру антител и создавать гибриды — смешанные антитела, в составе которых человеческая часть была больше мышиной.

Молекула трастузумаба

Рисунок 8. Молекула трастузумаба является гуманизированным антителом (посередине): на 95% человеческим и на 5% мышиным

Именно такое гибридное антитело против кодируемого геном her2 белка было создано в Genentech. Сконструированный специалистами искусственный ген, кодирующий гибридное антитело, был на 95% человеческим и лишь на 5% мышиным. Полученное в итоге «очеловеченное» (гуманизированное) антитело воспринималось организмом человека как «свое» и не вызывало отторжения иммунной системы (рис. 8) [16]. О биотехнологических методах создания антител можно прочитать в обзоре «Биомолекулы» «Биотехнология антител» [17].

Гуманизированное антитело — трастузумаб, — направленное на инактивацию рецептора фактора роста, было разработано специалистами Genentech в 1991 году и стало потенциальным кандидатом на роль нового лекарства от рака молочной железы. В дальнейшем перспективный препарат ждали годы доклинических и клинических исследований, в конечном счете продемонстрировавших его эффективность. В 1998 году «Герцептин» был одобрен для использования в США [10], и наряду с одобренным годом ранее ритуксимабом стал одним из первых на фармацевтическом рынке таргетных препаратов для лечения рака.

«Гливек» — история феноменального успеха

История создания препарата «Гливек» (иматиниб) является прекрасным примером, иллюстрирующим значимость открытий фундаментальной науки для развития науки прикладной. В случае «Гливека» последовательная цепь научных открытий способствовала созданию эффективного лекарственного средства нового поколения.

Подтверждение гипотезы Бовери

Как уже упоминалось, проверить теорию Теодора Бовери о связи хромосомных нарушений и рака в начале ХХ века не представлялось возможным. Отсутствовали необходимые инструменты для такой проверки — методы изучения хромосом с высокой разрешающей способностью. Однако развитие клеточной биологии на протяжении ХХ века привело к появлению принципиально новых методов изучения хромосом. В частности, стало возможным не только визуально идентифицировать хромосомы, но еще и делать это на нужной стадии клеточного цикла. Это позволило классифицировать хромосомы в соответствии с морфологическими особенностями, подсчитать их общее количество, создать своеобразную «карту хромосом». В 1960 году на международной научной конференции в американском городе Денвер все хромосомы человека были распределены по группам, и каждой из них был присвоен свой индивидуальный «порядковый номер» (от 1 до 46) (рис. 9).

Распределение хромосом по группам

Рисунок 9. Распределение хромосом по группам согласно Денверской классификации (женский кариотип)

После определения нормального хромосомного набора человека исследователи начали находить связи между аномальным числом хромосом в клетках и различными заболеваниями. Известно, что если вы имеете карту какой-либо местности, то можете обнаружить и несовпадения с этой картой реального маршрута. В цитогенетической диагностике именно несовпадения в «хромосомных картах» нормальных и опухолевых клеток позволили подтвердить гипотезу Теодора Бовери о связи хромосомных нарушений с раковым перерождением.

В 1845 году английский врач Джон Хьюз Беннетт опубликовал статью под названием «Гипертрофия селезенки и печени», в которой описал смерть от таинственного «нагноения крови». Это был первый зарегистрированный случай заболевания лейкозом (раком крови). В наше время заболевание, описанное Беннетом как «нагноение крови», известно под названием «хронический миелоидный лейкоз» (сокращенно ХМЛ), и совершенно точно установлено, что его причиной является хромосомное нарушение — так называемая филадельфийская хромосома (рис. 10).

Филадельфийская хромосома

Рисунок 10. Филадельфийская хромосома, визуализированная цитогенетическим методом FISH. Участки хромосом 9 и 22 связаны с ДНК-зондами с красным и зеленым сигналами соответственно. В правой части рисунка хромосомы 9 и 22 лежат отдельно друг от друга (красный и зеленый сигналы расположены на разных хромосомах и не сливаются). В левой части рисунка отчетливо видно слияние красного и зеленого сигнала. Это свидетельствует о слиянии генетического материала хромосом 9 и 22 с образованием гибридной филадельфийской хромосомы.

ХМЛ — это первое в истории медицины онкологическое заболевание, зависимость которого от хромосомного нарушения была убедительно доказана благодаря методам цитогенетической диагностики.

Открытие филадельфийской хромосомы и ее роли в развитии ХМЛ

В 1960 году исследователь Питер Ноуелл из Университета Пенсильвании и аспирант Дэвид Хунгерфорд, изучая клетки крови пациентов, больных ХМЛ, обнаружили аномально маленькую хромосому, не похожую ни на одну из хромосом, присутствующих в клетках в норме. Некоторое время спустя эта аномальная хромосома была названа филадельфийской — по названию города, в котором она была открыта. Позже, благодаря исследованиям биолога Джанет Роули из университета Чикаго, стало известно, что филадельфийская хромосома — результат обмена генетическим материалом между двумя хромосомами, то есть перемещения участка хромосомы 9 на хромосому 22 (рис. 11) [18].

Схема образования филадельфийской хромосомы

Рисунок 11. Схема образования филадельфийской хромосомы. Перемещение участка хромосомы 9 на хромосому 22 приводит к слиянию в гибридной хромосоме двух несвязанных в нормальных клетках генов. Белок, кодируемый новым мутантным геном bcr-abl, вызывает развитие ХМЛ.

Тот факт, что наличие филадельфийской хромосомы характерно именно для опухолевых клеток больных ХМЛ, являлся наглядным подтверждением существования связи нарушений в хромосомах и развития рака. Открытие филадельфийской хромосомы явилось первым звеном в последовательной цепи научных открытий, приведших впоследствии к открытию мутантного онкогена, появляющегося при слиянии 9 и 22 хромосом.

В 1969 году доктор Герберт Абельсон, проводивший исследования в медицинском центре при детской больнице в Бостоне, открыл вирус, вызывающий лейкемию у мышей. Важность этого открытия стала понятной лишь годы спустя, когда выяснилось, что механизм развития лейкемии у зараженных вирусом Абельсона мышей и ХМЛ у человека имеет сходный характер.

В 1983 году группа ученых департамента клеточной биологии и генетики Университета Эразма (Нидерланды), возглавляемая Джерардом Гросвелдом, совместно с исследователями из Национального института рака (США), опубликовала работу, в которой описала «человеческую версию» мутантного гена, приводящего к лейкозу у мышей, зараженных вирусом Абельсона. Ученые выяснили расположение этого гена в филадельфийской хромосоме и кодируемый им белок, который, как и вирусный белок Абельсона, появляется в результате перемещения генетического материала. Этот белок — продукт соединения в один «пазл» двух несвязанных в нормальных клетках генов. Ген, вызывающий ХМЛ у человека, получил название bcr-abl, в соответствии с названиями двух соединяющихся в нем генов (bcr и abl) [18].

Понимание причины возникновения и развития ХМЛ было огромным рывком вперед для исследователей. Однако, несмотря на преодоление многочисленных трудностей на этом пути, это был лишь первый этап. Найти вещество, эффективно воздействующее на найденную «мишень» и способное остановить патологический процесс, было не менее сложной задачей.

Поиск эффективного лекарства
Американский онколог и исследователь Брайан Друкер

Рисунок 12. Американский онколог и исследователь Брайан Друкер. Был одним из ведущих исследователей, участвовавших в разработке препарата «Гливек».

Онколог и исследователь Брайан Друкер входил в группу ученых, которые сделали основной вклад в создание препарата «Гливек» (рис. 12). В 1988 году состоялась встреча Друкера с Ником Лайдоном, ведущим биохимиком швейцарской компании Ciba-Geigy, позже ставшей второй по величине в мире фармацевтической компанией Novartis. Эта встреча была в какой-то степени судьбоносной, потому что именно после нее Друкер начал сотрудничать с исследовательской группой из компании Ciba-Geigy с целью совместного поиска нового лекарства от лейкоза.

К тому времени Друкер, уже более 10 лет изучавший ХМЛ, знал, что это заболевание вызывается наличием в клетке фермента тирозинкиназы, являющегося продуктом мутантного гена филадельфийской хромосомы. В свою очередь, в лаборатории Лайдона был получен целый ряд соединений, потенциально способных дезактивировать этот фермент.

Для проверки эффективности действия химических соединений, полученных группой Лайдона, Друкер тестировал их эффективность на изолированных клетках костного мозга. Одно из многочисленных тестируемых соединений с рабочим названием ST571 явно выделялось своей эффективностью. При тестировании этого соединения образование опухолевых клеток в образцах снижалось на 92–98%.

В 1996 году Друкер и Лайдон опубликовали результаты своих исследований, показывающих эффективность действия вещества ST571 в подавлении опухолевого роста.

Через два года после этого прошли первые клинические исследования — испытания препарата, названного иматинибом (торговое название — «Гливек»), на пациентах с ХМЛ. Результаты были поистине феноменальными — «Гливек» показал 100-процентную эффективность! У всех пациентов без исключения наступила полная ремиссия.

Вот что говорил по этому поводу Друкер [18]:

В течение многих лет я лечил пациентов, говоря каждому из них, что для них будет счастьем прожить хотя бы пять лет. И тут такой результат! Это один из лучших примеров торжества науки над болезнью.

Успех «Гливека» действительно впечатляет. От болезни, при которой вероятность фатального исхода была практически 100%, появилось лекарство, спасающее жизни людей в подавляющем большинстве случаев. Это был настоящий триумф науки. Ведь именно благодаря развитию научного знания, пониманию причин заболевания на клеточном и молекулярном уровнях, а также использованию современных средств поиска эффективных лекарственных веществ, этот успех стал реальностью.

Механизмы действия таргетных препаратов

Первый таргетный препарат для лечения рака появился в 1997 году, однако механизм действия широко известных до этого события препаратов точно так же состоит в воздействии на определенную «мишень» (или «мишени») в клетках. В соответствии с современными научными представлениями, по принципу таргетного воздействия работает любой из реально действующих препаратов. Другое дело, что «мишени», на которые нацелено воздействие тех или иных препаратов, не всегда хорошо изучены, как не всегда известен и механизм действия лекарственных средств.

Хорошей иллюстрацией к сказанному является механизм действия всем известного аспирина. Ацетилсалициловая кислота, или аспирин, — лекарственное средство, известное с девятнадцатого века. Однако механизм его действия раскрыли только во второй половине века двадцатого. В 1971 году британский фармаколог Джон Вейн предположил, что аспирин подавляет биосинтез простагландинов и тромбоксанов ─ веществ, участвующих в развитии воспалительных процессов (рис. 13) [19].

Механизм действия аспирина в тромбоцитах

Рисунок 13. Механизм действия аспирина в тромбоцитах. Аспирин связывается с ферментом циклооксигеназой, необратимо ингибируя его действие. Это «обрывает» последовательность в цепи реакций, приводящих к образованию простагландина и тромбоксана — веществ, участвующих в воспалительном процессе.

Как можно видеть, аспирин действует опосредовано — его мишенью является фермент циклооксигеназа. Необратимо ингибируя этот фермент, аспирин обрывает последовательность в цепи дальнейших биологических реакций, отключая, таким образом, синтез веществ, участвующих в воспалительном процессе.

Похожим образом работают и другие таргетные препараты. Сущность их действия, как правило, заключается в отключении того или иного звена в цепочках последовательных биологических реакций.

Молекулярные сигнальные пути

Цепочки последовательных биологических реакций в клетках более известны как молекулярные сигнальные пути. В клетке существует огромное количество различных молекулярных сигнальных путей, которые к тому же сложным образом взаимосвязаны между собой (рис. 14).

Основные молекулярные сигнальные пути в клетке

Рисунок 14. Основные молекулярные сигнальные пути в клетке

Каждый из молекулярных сигнальных путей играет в клетке свою роль. Активация того или иного из них может вызывать биосинтез различных соединений, блокировать или, наоборот, запускать процессы роста и деления, или даже вызывать процесс запрограммированной гибели клетки — апоптоз.

Передача сигнала в цепочках молекулярных сигнальных путей в большинстве случаев происходит путем «передачи» от одной молекулы к другой фосфатной группы (PO4). Молекулы, «передающие» друг другу фосфатную группу, имеют специфические участки для ее связывания. Поэтому, для того чтобы оборвать молекулярный сигнальный путь, зачастую достаточно заблокировать каким-то образом участок фосфорилирования. Именно на этом основан механизм действия многих таргетных препаратов. Большинство из них относится к двум группам: малые молекулы (такие как уже упомянутый «Гливек») и крупные молекулы — антитела (как «Герцептин»). Обрыв молекулярных сигнальных путей, инициируемый действием таких препаратов, происходит либо внутри клетки (малые молекулы), либо снаружи (антитела).

Нарушения в регуляции клеточного цикла и рак

К середине 60-х годов прошлого века эффективность в лечении некоторых видов рака была достигнута путем комбинированного лечения сразу несколькими химиотерапевтическими препаратами. При использовании комбинированной химиотерапии заметили, что различные химиотерапевтические препараты более эффективны на различных этапах клеточного цикла [20]. Стало очевидно, что развитие ракового перерождения в клетках как-то связано с прохождением определенных этапов клеточного цикла. В процессе дальнейшего развития научного знания эти предположения полностью подтвердились. Сегодня известно, что сущность механизма ракового перерождения в клетках заключается в нарушении контроля клеточного цикла на той или иной стадии. Вследствие нарушений в геноме включаются молекулярные сигнальные пути, приводящие к запуску событий в ядре клетки, приводящих, в свою очередь, к нарушению контроля клеточного цикла. Нарушения контроля клеточного цикла и приводят впоследствии к раковому перерождению клеток.

Контроль клеточного цикла

Клеточный цикл — это период в жизни клетки от одного деления до другого, в который входит собственно деление (митоз), а также стадия подготовки к делению (интерфаза) (рис. 15).

Клеточный цикл

Рисунок 15. Клеточный цикл. Красным цветом выделены контрольные точки.

Как можно видеть, основные этапы клеточного цикла (интерфаза и митоз) разделены на несколько промежуточных подэтапов. На «стыках» этих подэтапов существуют контрольные точки — своего рода «блок-посты», — в которых проходит проверка готовности клетки к переходу на следующую стадию клеточного цикла. Деление клетки — сложный процесс, включающий в себя множество стадий. Поэтому и нужны клетке подобные «блок-посты», на которых можно проверить наличие необходимых для деления ферментов и источников энергии, отсутствие дефектов в ДНК и другие параметры. На «блок-постах» после проверки готовности клетки к делению, принимается решение об остановке или продолжении клеточного цикла. Возможность принятия положительного решения о продолжении клеточного цикла зависит от особых клеточных белков — циклинов. Эти белки способны активировать или блокировать переход клетки на следующую стадию клеточного цикла, запуская или останавливая биосинтез необходимых для успешного прохождения следующего этапа белков.

Наличие или отсутствие циклинов, регулирующих переход клетки с этапа на этап клеточного цикла, их активация и инактивация, в норме регулируются определенным числом генов, кодирующих ключевые белки, задействованные в процессе клеточного роста и деления. Это достаточно тонкая и сложная генетическая регуляция. Нарушения в ее работе могут приводить к раковому перерождению клеток.

Протоонкогены и клеточный цикл

Один из механизмов нарушения регуляции клеточного цикла связан с протоонкогенами. Протоонкогены — это гены, которые в норме отвечают за стимуляцию деления клеток, однако в результате мутаций могут превращаться в онкогены. Белки, кодируемые протоонкогенами, можно назвать «стимуляторами деления» клеток. Через ряд промежуточных взаимодействий они вызывают биосинтез или активацию циклинов, после чего клетка переходит на следующий этап клеточного цикла. В норме такие белки — «стимуляторы деления» — отключаются после выполнения своей функции, и деление клетки прекращается. В результате генетических нарушений могут появиться мутантные формы протоонкогенов (собственно онкогены). Белки, кодируемые онкогенами, также стимулируют деление клетки, однако они не способны к отключению. В результате клетка приобретает способность к неконтролируемому делению, и происходит раковое перерождение.

Гены-подавители опухолей

Другой механизм нарушения регуляции клеточного цикла связан с отключением генов-подавителей опухолей. Гены-подавители (или супрессоры) опухолей кодируют регуляторные белки, в норме работающие в клетке подобно тормозам в исправном автомобиле. Они способны останавливать клеточный цикл на «блок-постах» в случае наличия каких-либо нарушений с тем, чтобы дать возможность репарационным (то есть восстанавливающим) системам клетки исправить нарушения, и затем снова запустить клеточный цикл. Например, белок pRB, присутствующий в клетках, отвечает за остановку клеточного цикла. В норме после проверки готовности клетки к делению белок pRB отключается циклином, после чего клетка переходит на следующую стадию клеточного цикла.

При заболевании, известном как ретинобластома (опухоль сетчатки глаза), мутация в гене, кодирующем белок pRB, приводит к его отсутствию в клетках. В результате такие клетки приобретают способность к беспрепятственному прохождению «блок-постов» — без проверки их готовности к делению и вне зависимости от количества клеточных и генетических нарушений. Это приводит к появлению клеток с аномальным количеством генетических нарушений, способных к неконтролируемому росту и делению, и в результате к образованию злокачественных опухолей.

Механизмы действия противораковых таргетных препаратов

Очевидно, что мутации, инициирующие раковое перерождение, напрямую или опосредовано, затрагивают процессы регуляции клеточного цикла. Механизмы действия противораковых таргетных препаратов в основном направлены на отключение молекул, являющихся частью молекулярных сигнальных путей и приводящих к запуску событий в ядре клетки, нарушающих механизмы контроля клеточного цикла.

Механизм действия «Герцептина»

Мишенью трастузумаба является рецептор эпидермального фактора роста — белок, кодируемый геном her2. Этот белок относится к тирозинкиназам — особому классу ферментов участвующих в передаче сигнала к росту и делению клеток. При увеличении количества ростовых рецепторов в мембране клетки они способны взаимодействовать между собой, формируя димеры — сложные молекулярные комплексы, состоящие из двух молекул. И если в нормальных условиях для активации рецептора требуется связывание с ним особого сигнального белка — лиганда, то в димерных комплексах активация происходит самопроизвольно [10]. В результате запускаются молекулярные сигнальные пути, передающие сигналы от поверхности клетки к ее ядру (рис. 16).

Передача сигнала от рецептора фактора роста к ядру клетки

Рисунок 16. Передача сигнала от рецептора фактора роста к ядру клетки. В нормальных условиях для активации рецептора необходимо связывание с ним особого сигнального белка — лиганда. При увеличении числа рецепторов HER2, происходит их активация за счет образования димеров с соседними рецепторами. Это вызывает запуск молекулярных сигнальных путей, передающих сигналы в клеточное ядро.

Запуск этих молекулярных сигнальных путей приводит к ряду изменений в клеточной физиологии, таких как инициация деления, увеличение жизнеспособности клеток, уклонение от апоптоза и др. Все эти изменения приводят к раковому перерождению клеток.

Трастузумаб представляет собой антитело — крупную молекулу, размер которой более чем в 800 раз превышает размер молекулы аспирина. Такая крупная молекула не способна проникнуть внутрь клетки. Она взаимодействует с частью рецептора, расположенной на ее поверхности. Связываясь с наружной частью рецептора, трастузумаб инактивирует его, блокируя запуск молекулярных сигнальных путей (рис. 17).

Механизм действия «Герцептина»

Рисунок 17. Механизм действия «Герцептина». Молекула трастузумаба связывается с наружной частью рецептора HER2 и инактивирует его. Инактивация приводит к блокировке запускаемых им молекулярных сигнальных путей.

Помимо блокирования передачи сигналов от рецептора, для «Герцептина» известны также некоторые другие механизмы действия, в частности способность запускать иммунный ответ, то есть активировать иммунные клетки таким образом, чтобы они уничтожали опухолевые клетки [10].

Механизм действия «Гливека»

Мишенью иматиниба является белок, кодируемый мутантным геном bcr-abl. Этот белок способен активировать несколько молекулярных сигнальных путей в клетке, вызывающих, в конечном счете, их раковое перерождение (рис. 18).

Сигнальные пути, активируемые gpbcr-abl

Рисунок 18. Молекулярные сигнальные пути, активируемые белком, кодируемым мутантным геном bcr-abl

Белок, кодируемый геном bcr-abl, так же как и белок-рецептор, кодируемый геном her2, относится к тирозинкиназам, но иного типа. Тирозинкиназа BCR-ABL является внутриклеточным, нерецепторным белком и активирует молекулярные сигнальные пути не снаружи, а изнутри клетки. Помимо запуска сигнальных путей, вызывающих неконтролируемый рост и деление клеток, мутантный белок BCR-ABL имеет еще один специфический механизм, способствующий опухолевому перерождению клеток. В норме белок, кодируемый не измененным мутацией геном abl, отвечает за генетическую стабильность и своевременное удаление клеток с множественными генетическими нарушениями из организма путем запуска запрограммированной гибели клеток (апоптоза). Апоптоз активируется продуктом гена abl при его переходе из клеточной среды в ядро. Белок BCR-ABL, обладая аномальной активностью, не способен переходить в ядро и удерживается в клеточной среде. В результате запуск запрограммированной гибели клеток оказывается заблокированным, что приводит к накоплению в клетках генетических нарушений, и их последующему раковому перерождению [21].

Иматиниб является малой молекулой и потому способен проникнуть внутрь клетки. Там он связывается с активным сайтом белка BCR-ABL — участком связывания фосфатной группы (рис. 19).

Механизм действия «Гливека»

Рисунок 19. Механизм действия «Гливека». Иматиниб связывается с активным сайтом молекулы белка BCR-ABL, блокируя способность последнего взаимодействовать с субстратом — молекулами-звеньями в цепочках молекулярных сигнальных путей.

Перекрывание активного сайта белка BCR-ABL приводит к неспособности последнего передавать фосфатную группу следующим звеньям в цепочках активируемых им сигнальных путей. А значит — к блокированию этих сигнальных путей, «обрыву» их цепочек в самом начале.

Новые горизонты таргетной терапии

Существующие подходы к созданию таргетных препаратов имеют свои ограничения. Нацеленность препаратов на одну молекулярную мишень не всегда эффективна в лечении онкологических заболеваний, поскольку присутствие в большинстве опухолей множества генетических нарушений приводит к наличию в них множества молекул, ответственных за их злокачественное перерождение. Кроме того, опухоли имеют свои стратегии выживания, поэтому использование одних и тех же препаратов в лечении может приводить к развитию устойчивости к ним опухолевых клеток. Именно поэтому крупные фармкомпании проводят массированные научные исследования новых таргетных препаратов, некоторые из которых имеют принципиально иной механизм действия, чем у широко используемых ныне лекарств. Ниже приведен краткий обзор основных инновационных направлений в создании таргетных препаратов.

Иммунотерапия

Концепция иммунотерапии заключается в использовании различных веществ, стимулирующих иммунную систему в целях борьбы с опухолевыми клетками. В каком-то смысле, одним из первых иммунотерапевтических препаратов был «Герцептин». Молекулы трастузумаба являются антителами, то есть компонентами иммунной системы, предназначенными как для непосредственной борьбы с «чужеродными» агентами (вирусами, бактериями), так и для «маркировки» пораженных ими клеток. Связываясь с рецепторами на поверхности опухолевых клеток, молекулы трастузумаба делают их «заметными» для клеток иммунной системы — лимфоцитов, которые распознают их как чужеродные и затем уничтожают. Подобный механизм известен для многих препаратов антител. Более подробно о механизме уничтожения иммунной системой клеток, «маркированных» антителами как чужеродные, можно прочитать в статье «Антитело: лучший способ распознать чужого» [22].

Однако сегодня в иммунотерапии опухолей существуют стратегии, позволяющие использовать потенциал иммунной системы в значительно большем объеме. Эти стратегии включают в себя: создание генетически модифицированных лимфоцитов, генетически модифицированных вирусов, противоопухолевых вакцин, а также использование ингибиторов контрольных точек иммунного ответа.

Генетически модифицированные лимфоциты

Рядом исследований выявлено появление в местах образования опухолей специфичных к ним лимфоцитов, способных уничтожать опухолевые клетки. Предпринимались попытки выделения этих лимфоцитов с последующим культивированием и повторным введением пациентам. В некоторых исследованиях продемонстрирована эффективность подобных подходов, особенно в лечении меланомы — рака кожи [23]. Эффективность лечения специфичными к опухолевым клеткам лимфоцитами побудила исследователей к поиску новых стратегий их использования. В частности, их генетической модификации. Для этой цели в геном лимфоцитов внедряются гены, кодирующие специфичный рецептор на их поверхности, способный узнавать опухолевые клетки. Генетически модифицированные лимфоциты затем культивируют в течение нескольких дней и вводят пациентам. Более детально принципы иммунотерапии с использованием технологии генетической модификации лимфоцитов описаны в статье: «Т-клетки — марионетки, или как перепрограммировать Т-лимфоциты, чтобы вылечить рак» [24].

Сегодня основной подход при терапии генетически модифицированными лимфоцитами заключается в изменении их генома вне организма с последующим инъекционным введением измененных лимфоцитов пациентам, то есть терапия ex vivo. Однако параллельно с использованием генетически измененных лимфоцитов ex vivo исследователи разрабатывают способы генетической модификации лимфоцитов in vivo, то есть непосредственно в организме человека. Более подробно о возможностях и ограничениях подходов ex vivo и in vivo к модификации лимфоцитов, а также некоторых перспективных технологиях, разрабатываемых для терапии in vivo, можно прочитать в статьях: «От слов к делу: технологию CRISPR-Cas впервые применили для лечения онкозаболеваний» [25] и «CAR T-клетки, получаемые in situ (in vivo), — путь к удешевлению и широкодоступности технологии?» [26].

В 2017 году в США зарегистрировали первый препарат, генетической модифицирующий лимфоциты, под торговой маркой «Кимрия» (Kymriah) для лечения острого лимфобластного лейкоза.

Генетически модифицированные вирусы

Генетически модифицированные вирусы — так называемые онколитические вирусы, созданные на основе реально существующих вирусов (вируса герпеса, Эпштейна—Барр [27] и др.). Геном существующих вирусов изменяют таким образом, чтобы генетически измененные вирусы были способны инфицировать и уничтожать раковые клетки. Они не инфицируют нормальные клетки, а «узнают» и атакуют клетки опухоли, размножаясь внутри них и приводя к их гибели. Размножение вирусов приводит к разрыву раковых клеток и высвобождению вместе с большим количеством вирусов большого количества антигенов против этих вирусов. Это приводит к активации иммунной системы, клетки которой начинают искать и уничтожать другие раковые клетки, пораженные вирусами [28]. Из препаратов этого класса в настоящее время используется препарат для лечения меланомы «Имлигик», или T-VEC (talimogene laherparepvec).

Противоопухолевые вакцины

Противоопухолевые вакцины могут быть профилактическими или лечебными. Принцип действия таких вакцин состоит в стимулировании иммунной системы для активации лимфоцитов и включении специфического иммунного ответа. Стимулированные лимфоциты приобретают специфичность к раковым клеткам и становятся способны к их уничтожению [28]. В настоящее время зарегистрирована только одна лечебная вакцина — «Провендж», —для лечения рака простаты.

Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа

Наверное, это самый перспективный класс лекарств в арсенале противораковой иммунотерапии. Ярким свидетельством перспективности применения данного класса препаратов является вручение Нобелевской премии по физиологии или медицине иммунологам Джеймсу Эллисону и Тасуку Хондзё за разработку терапии с применением ингибиторов контрольных точек. Об этом можно прочитать в материале «Биомолекулы»: «Иммунитет без тормозов: Нобелевская премия за антитела против рака (2018)» [29].

Концепция использования ингибиторов контрольных точек состоит в следующем. На поверхности лимфоцитов существуют рецепторы, регулирующие иммунный ответ. Эти рецепторы носят название контрольных точек иммунного ответа и способны связываться со специальными сигнальными молекулами (лигандами) на поверхности других клеток. Связывание контрольных точек с лигандами приводит к отключению иммунной активности лимфоцитов. Лимфоциты как бы «узнают своих» и «успокаиваются» на этом. Именно этот механизм используют раковые клетки в своих стратегиях подавления иммунитета, специфически связываясь с лимфоцитами и отключая их иммунную активность. Принцип действия ингибиторов контрольных точек состоит в связывании либо с контрольными точками лимфоцитов, либо с их лигандами на поверхности раковых клеток. Такое связывание предотвращает взаимодействие раковых клеток с контрольными точками лимфоцитов и исключает возможность отключения их иммунной активности (рис. 20) [28].

Антитело из класса ингибиторов контрольных точек связывается с лигандом на поверхности раковой клетки

Рисунок 20. Антитело из класса ингибиторов контрольных точек связывается с лигандом на поверхности раковой клетки, предотвращая возможность его взаимодействия с контрольной точкой лимфоцита

Сегодня шесть препаратов класса ингибиторов контрольных точек иммунного ответа зарегистрированы и успешно используются в лечении различных видов рака. Более подробно об ингибиторах контрольных точек можно прочитать в статье «Хороший, плохой, злой, или Как разозлить лимфоциты и уничтожить опухоль» [30].

Генная терапия

Сущность генной терапии заключается во внедрении в клетки тела человека новых генов с терапевтическими целями. Для лечения онкологических заболеваний в генной терапии используют несколько подходов. Один из таких подходов представляет собой уже упоминавшееся внедрение в геном лимфоцитов генов, делающих их способными к распознаванию и уничтожению опухолевых клеток. Другой подход заключается во внедрении новых генов непосредственно в опухолевые клетки или в клетки окружающих опухоль тканей. Внедренные гены останавливают процессы опухолевого перерождения клеток или вызывают их гибель путем включения процесса апоптоза. Создание генетически модифицированных вирусов тоже иногда относят к генной терапии.

На данный момент использование геннотерапевтических препаратов в онкологии имеет серьезные ограничения. Исправление генетических нарушений в опухолевых клетках затруднено присутствием в них множества таких нарушений.

Кроме того, существенную трудность составляет доставка целевых генов по месту назначения. Наилучшей системой для доставки чужеродной ДНК считаются вирусные частицы (векторы) (рис. 21).

Схема доставки чужеродных генов в клетку с использованием аденовирусного вектора

Рисунок 21. Схема доставки чужеродных генов в клетку с использованием аденовирусного вектора

Однако они имеют ряд серьезных недостатков, таких как низкая специфичность (внедрение в нормальные клетки вместо опухолевых) и нейтрализация вирусных частиц иммунной системой [31].

Сейчас на территории Китая зарегистрировано два геннотерапевтических препарата, направленных на лечение раковых заболеваний.

Наноструктурные препараты

Еще одним важным инновационным направлением таргетной терапии является создание лекарственных средств с использованием наноматериалов. Подробно о возможностях применения в медицине наноматериалов можно прочитать в статье «Невидимая граница: где сталкиваются “нано” и “био”» [32].

Для многих компонентов лекарственных средств актуальной является проблема адресной доставки к месту их непосредственного действия. Действующие вещества некоторых препаратов представляют собой химически нестабильные ферменты и могут расщепляться, не достигая своих клеточных мишеней. Другие лекарственные вещества по пути к мишеням могут поглощаться иммунными клетками организма. Наконец, существенную проблему представляет токсичность для нормальных клеток препаратов, направленных на уничтожение раковых клеток. Эффективной стратегией решения этих проблем является использование наноносителей для адресной доставки действующих веществ к их клеточным мишеням (рис. 22).

Наноматериалы

Рисунок 22. Фотографии (сделанные с помощью электронного микроскопа) различных наноматериалов, используемых в биомедицине: а — серебряные нанонити; б — золотые наночастицы; в — наночастицы на основе диоксида кремния с золотым покрытием; г — золотые наностержни; д — плотные наночастицы на основе диоксида кремния; е — золотые наночастицы на неорганическом носителе; ж — мезопористый диоксид кремния; з — наночастицы на основе поли(лакто-со-гликолевой) кислоты (PLGA); и — наночастицы на основе оксида железа (II, III) c покрытием из диоксида кремния; к — наночастицы на основе оксида цинка; л — нанотрубки на основе оксида титана; м — наночастицы на основе оксида железа (II, III).

Наноструктурные препараты представляют собой действующие компоненты лекарственных средств, упакованные в капсулы из наноматериалов. Использование такой упаковки позволяет не только осуществлять эффективную адресную доставку, но и минимизировать побочные эффекты, а также, в некоторых случаях, приводит к более продолжительному действию препарата за счет более медленного высвобождения действующего вещества [20].

В данный момент для клинического использования зарегистрирован целый ряд противоопухолевых наноструктурных препаратов. Использование наноматериалов в качестве носителей для адресной доставки лекарственных веществ обладает большим потенциалом, и, несомненно, является перспективным направлением в создании таргетных препаратов.

Перспективы развития таргетной терапии

Поскольку принцип таргетного воздействия относится к базовым принципам, лежащим в основе современной фармацевтики, очевидно, что создание новых таргетных препаратов станет основным направлением в разработке лекарственных средств в будущем. Уже сегодня повышение эффективности таргетной терапии достигается за счет новых инновационных приложений, таких как иммунотерапия, генная терапия и нанотехнологии. Учитывая широкий спектр стратегий, используемых в иммунотерапии, можно предположить, что в ближайшие несколько лет это направление будет наиболее перспективным.

Внедрение новых классов противоопухолевых препаратов уже сегодня позволяет повышать результативность лечения и улучшать качество жизни многих людей. И возможно, в будущем инновационные технологии таргетной терапии позволят победить рак раз и навсегда.

Литература

  1. Peter Valent, Bernd Groner, Udo Schumacher, Giulio Superti-Furga, Meinrad Busslinger, et. al.. (2016). Paul Ehrlich (1854-1915) and His Contributions to the Foundation and Birth of Translational Medicine. J Innate Immun. 8, 111-120;
  2. Heller C.E. Chemical warfare in World War I: the American experience, 1917–1918. University Press of the Pacific, 2005. — 124 p.;
  3. Krumbhaar E.B. and Krumbhaar H.D. (1919). The blood and bone marrow in yelloe cross gas (mustard gas) poisoning: changes produced in the bone marrow of fatal cases. J. Med. Res. 40, 497–508.3;
  4. Vincent T. DeVita, Edward Chu. (2008). A History of Cancer Chemotherapy. Cancer Res. 68, 8643-8653;
  5. Мукерджи С. Царь всех болезней. Биография рака. М.: «АСТ», 2013. — 704 с.;
  6. Samantha Hansford, David G. Huntsman. (2014). Boveri at 100:Theodor Boveri and Genetic Predisposition To Cancer. J. Pathol.. n/a-n/a;
  7. R. T. Javier, J. S. Butel. (2008). The History of Tumor Virology. Cancer Research. 68, 7693-7706;
  8. Заразный рак: правило или исключение?;
  9. Нобелевскую премию 2008 года по физиологии и медицине вручили за вирусологические исследования;
  10. Имянитов Е.Н. (2009). Герцептин: механизм действия. «Современная онкология». 3, 9–14;
  11. Рак молочной железы с семейной историей;
  12. G. KÖHLER, C. MILSTEIN. (1975). Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity. Nature. 256, 495-497;
  13. Моноклональные антитела;
  14. Краткая история открытия и применения антител;
  15. Открытие моноклональных антител;
  16. P. Carter, L. Presta, C. M. Gorman, J. B. Ridgway, D. Henner, et. al.. (1992). Humanization of an anti-p185HER2 antibody for human cancer therapy.. Proceedings of the National Academy of Sciences. 89, 4285-4289;
  17. Биотехнология антител;
  18. Cameron D. (2007). A slow saga of success. Paradigm. Spring issue, 12–15;
  19. Miner J. and Hoffhines A. (2007). The discovery of aspirin’s antithrombotic effects. Tex. Heart Inst. J. 34, 179–186;
  20. Manuel Arruebo, Nuria Vilaboa, Berta Sáez-Gutierrez, Julio Lambea, Alejandro Tres, et. al.. (2011). Assessment of the Evolution of Cancer Treatment Therapies. Cancers. 3, 3279-3330;
  21. Канцерогенез: молекулярные основы опухолевого роста. (2016). Познайка.Орг;
  22. Антитело: лучший способ распознать чужого;
  23. M. Sharpe, N. Mount. (2015). Genetically modified T cells in cancer therapy: opportunities and challenges. Disease Models & Mechanisms. 8, 337-350;
  24. Т-клетки — марионетки, или как перепрограммировать Т-лимфоциты, чтобы вылечить рак;
  25. От слов к делу: технологию CRISPR-Cas впервые применили для лечения онкозаболеваний;
  26. CAR T-клетки, получаемые in situ (in vivo), — путь к удешевлению и широкодоступности технологии?;
  27. От поцелуя до лимфомы один вирус;
  28. Jennifer Dine, RuthAnn Gordon, Yelena Shames, MaryKate Kasler, Margaret Barton-Burke. (2017). Immune checkpoint inhibitors: An innovation in immunotherapy for the treatment and management of patients with cancer. Asia Pac J Oncol Nurs. 4, 127;
  29. Иммунитет без тормозов: Нобелевская премия за антитела против рака (2018);
  30. Хороший, плохой, злой, или Как разозлить лимфоциты и уничтожить опухоль;
  31. Swadesh K. Das, Mitchell E. Menezes, Shilpa Bhatia, Xiang-Yang Wang, Luni Emdad, et. al.. (2015). Gene Therapies for Cancer: Strategies, Challenges and Successes. J. Cell. Physiol.. 230, 259-271;
  32. Невидимая граница: где сталкиваются «нано» и «био»;
  33. Stephen W Michnick, Sachdev S Sidhu. (2008). Submitting antibodies to binding arbitration. Nat Chem Biol. 4, 326-329;
  34. Douglas Hanahan, Robert A Weinberg. (2000). The Hallmarks of Cancer. Cell. 100, 57-70;
  35. Fatemeh Norozi, Javad Mohammadi-asl, Tina Vosoughi, Mohammad Ali Jalali Far, Amal Saki Malehi, Najmaldin Saki. (2016). Incidence of T315I mutation in BCR/ABL-positive CML and ALL patients. Front. Biol.. 11, 404-411;
  36. Manuel Arruebo, Nuria Vilaboa, Berta Sáez-Gutierrez, Julio Lambea, Alejandro Tres, et. al.. (2011). Assessment of the Evolution of Cancer Treatment Therapies. Cancers. 3, 3279-3330.

Комментарии