nzhulkina@gmail.com 0,0

Знание пространственной организации белковых молекул является ключом не только к пониманию их функций и механизма работы, но и основой для разработки эффективных и безопасных лекарственных средств. В то же время, определять структуру белков в прямом эксперименте не всегда возможно или целесообразно — из-за сложности, дороговизны и ограниченности возможностей экспериментальных методик. Однако иногда удаётся преодолеть эти сложности, подойдя к проблеме «с другого конца»: структуру биомакромолекул можно «предсказать», используя теоретические подходы — основанные на физических или эмпирических приближениях. В этой статье даётся теоретическое обоснование возможности «предсказывать» структуру белков и коротко рассматриваются основные подходы к этой задаче.

В 1918–1919 годах пандемия гриппа — «испанки» — унесла, по меньшей мере, 20–50 миллионов жизней. Болезнь была вызвана особым штаммом вируса H1N1, предположительно произошедшим от вируса, распространённого среди диких птиц. Недавно выяснено, что такая «пересадка» вируса с животных на человека была обусловлена мутацией всего двух остатков в гемагглютинине — белке оболочки вируса, участвующего в заражении. Изучив структурные особенности «взлома» гликорецепторов эпителия дыхательных путей человека гемагглютининами различных штаммов вируса, учёные объясняют биохимию этого трагического «нашествия».

Как научиться определять время, сравнивая молекулы? В настоящее время развитие молекулярной биологии, биоинформатики и геномики позволяет находить новые подходы к изучению центрального вопроса всей биологической науки — проблемы эволюции живых систем. Одним из весомых вкладов этих относительно молодых дисциплин в развитие данной области является метод оценки времени эволюционного расхождения таксонов — так называемый метод «молекулярных часов».

Белковым сплайсингом называется процесс, в результате которого внутренняя часть белка (интеин) пост-трансляционно вырезается, а фланкирующие ее последовательности (экстеины) лигируются. От обычного процессинга белковый сплайсинг отличается тем что он «самодостаточен» — не требует присутствия каких-либо кофакторов или ферментов. А необычное и сложное поведение самого интеина поражает и дает в руки биологов точный инструмент для исследований молекулярного мира белков.

Спектроскопия оптического поглощения — один из старейших методов физико-химического анализа биомолекул. Однако невысокие его чувствительность и пространственное разрешение не позволяют изучать процессы с участием низких концентраций белка. Учёным из Беркли удалось «продлить век» оптическому методу за счёт сопряжения его с другим принципом, применяемым в биофизических и биохимических исследованиях, — плазмонным резонансом. Оказалось, что в спектре упругого рассеяния на наночастицах золота, введённых в клетку, могут появляться специфические «провалы», соответствующие частотам, на которых поглощают некоторые биологические молекулы (например, металлопротеины). Исследователи называют этот эффект миграцией энергии плазмонного резонанса и объясняют его непосредственным взаимодействием частиц золота с адсорбирующимися на них молекулами белка. Предложенный метод обладает невиданной ранее чувствительностью: с его помощью можно определять если и не единичные молекулы белка, то, по крайней мере, их десятки.

Это было семь лет назад — 26-го июня 2000 года. На совместной пресс-конференции с участием президента США и премьер-министра Великобритании представители двух исследовательских групп — International Human Genome Sequencing Consortium (IHGSC) и Celera Genomics — объявили о том, что работы по расшифровке генома человека, начавшиеся ещё в 70-х годах, успешно завершены, и черновой его вариант составлен. Начался новый эпизод развития человечества — постгеномная эра.

Развитие биологии в XX веке неразрывно соединилось с изучением молекулярных основ жизни. Бурный прогресс биохимии, биофизики и молекулярной биологии привел к тому, что для многих важнейших процессов были установлены определяющие их молекулярные механизмы. В связи с этим появилась насущная потребность в визуализации молекул, способной дать представление об их пространственной организации, и, следовательно, дать ключ к объяснению их функций. В данном обзоре рассмотрены основные этапы развития визуальных способов представления структуры биомакромолекул — от «физических» моделей до первых компьютерных алгоритмов молекулярной графики.

Статья дает базовое представление о том, как в современном мире создаются лекарства. Рассмотрены история драг-дизайна, основные понятия, термины и технологии, применяющиеся в этой сфере. Особое внимание уделено роли вычислительной техники в этом наукоемком процессе. Описаны методы поиска и валидации биологических мишеней для лекарственных препаратов, высокопроизводительный скрининг, процессы клинических и доклинических испытаний лекарств а также применение компьютерных алгоритмов.