Кстати, давайте договоримся, что не нужно путать нашего героя с другим немецким нейроученым, тоже эмигрировавшим в США. Наш персонаж — Отто Лёви (Loewi), а когда мы читаем о деменции с тельцами Леви — эозинофильными внутриклеточными образованиями, — то вспоминаем современника Лёви, Фредерика Генри Леви (Lewy). Пусть в русском языке они отличаются всего двумя точками над «е», но мы не будем их смешивать.

Итак, Отто Лёви. Наш герой родился в семье достаточно богатого торговца вином Якоба Лёви и его жены Анны Вильштадтер. Случилось это знаменательное для нейронауки событие в городе Франкфурт-на-Майне 3 июня 1873 года. Сначала всё шло, как у других людей — гимназия, оценки... Кстати, в школьные годы Лёви был типичным гуманитарием. Латынь, древнегреческий, история культуры... Мальчик хотел стать искусствоведом, и если бы он не был послушным, то и занимался бы до конца жизни Рембрандтом и да Винчи. Но вмешался отец, который хотел более денежную профессию для своего единственного сына.

Медик и научный путешественник

Лёви пришлось отправиться в Страсбург. С 1891 года он — студент-медик местного университета. И надо сказать, что с преподавателями ему очень и очень повезло. Назвать хотя бы Освальда Шмидеберга (рис. 1), создателя немецкой школы фармакологии, человека, который чуть ли не первым задумался, как структура вещества связана с его фармакологической активностью. У Шмидеберга Лёви и сделал свою первую научную работу, предметом которой, кстати, стал объект его будущего знаменитого эксперимента, поставленного Лёви через целых 40 лет после поступления в мед: изолированное сердце лягушки. Молодой фармаколог изучал, как влияют на это сердце синильная кислота, фосфор и мышьяк. Ничего личного, просто наука.

Лёви закончил мед, попутешествовал по Испании, немного поучился в Страсбурге у Франца Хофмайстера, одного из первых исследователей белков (не путать с одноименным композитором, жившим веком ранее!).

Затем Лёви пошел работать по специальности — ассистентом в городской больнице во Франкфурте. Впрочем, работать с постоянно умирающими туберкулезными больными и больными пневмонией ему не понравилось, и он ушел из клинической практики в чистую науку.

В 1898 году Лёви становится ассистентом фармакологического отделения Марбургского университета и работает у знаменитого Ганса Хорста Майера (рис. 1), которого современные медики помнят по принципу Майера-Овертона («наркоз развивается, когда любое химически инертное вещество накапливается в липидных клеточных мембранах в определенной молярной концентрации»).

До озарения

Уже работая у Майера, в новом веке, в 1903 году, Лёви совершил важную поездку в Кембридж. Что в ней было важного? Во-первых, именно тогда он встретил человека, с которым через треть века разделит Нобелевскую премию — Генри Дейла [1]. Во-вторых, познакомился с Джоном Ньюпортом Ленгли (учителем Чарльза Шеррингтона [2]). Этот человек (рис. 2) в 1901 году высказал предположение, что вещество, вырабатываемое надпочечниками, производит такое же воздействие, как и возбуждение некоторых нервов симпатической нервной системы, передаваемое с помощью импульсов. Речь шла, как вы понимаете, об адреналине (эпинефрине).

О подвигах «братишки» адреналина — возбуждающего нейромедиатора норадреналина — повествует статья «Тайны голубого пятна» [3]. — Ред.

Чуть позже еще один кембриджский ученый, Томас Элиотт, опубликует мнение, что в симпатической нервной системе именно адреналин отвечает за передачу сигнала [4].

Следующие 18 лет Лёви посвятил рутинной научной работе. Изучал блуждающий нерв и диабет, придумал удивительный тест на панкреатит, который хирургам нужно было отличать от карциномы желчных протоков. Оказалось, что если капнуть в глаз раствор адреналина (1:1000), то при панкреатите зрачки расширятся, а при карциноме — нет [5]...

Тем не менее мысли о передаче импульсов от нейрона к нейрону продолжали занимать Лёви.

Очередное открытие во сне

Самый главный эксперимент в своей жизни Лёви поставил на Пасху 1921 года. К тому моменту давний спор Гольджи [6] и Рамон-и-Кахаля [7] был уже благополучно разрешен в пользу теории второго: нейроны не плавно перетекают из одного в другой, а разъединены (сейчас это, скорее, воспринимают как «соединены») синапсами. Оставался вопрос: как сигнал передается от одного нейрона к другому? Вариантов было два: электричество и химия. Сам Лёви давно считал, что всё дело в химии, но никак не мог придумать эксперимент, в котором это можно доказать. Пришлось ему идти по стопам Менделеева и Кекуле, ждать ночи и озарения. Дважды.

Впрочем, предоставим слово самому Лёви: «...я набросал несколько пометок на клочке тонкой бумаги. Утром я не смог расшифровать свои каракули. На следующую ночь, ровно в три часа, та же мысль вновь осенила меня. Это была схема эксперимента, призванного определить, верна ли гипотеза химической передачи импульса, высказанная мной 17 лет назад. Я тотчас встал с постели, направился в лабораторию и поставил простой эксперимент на сердце лягушки в соответствии с явившейся ночью схемой».

Эксперимент, ради которого расстались с жизнью две лягушки, действительно был очень изящным (рис. 3). Из лягушек изолировали два бьющихся сердца , в одном из них выделяли блуждающий нерв (nervus vagus). Оба сердца омывали раствором Рингера — многокомпонентным физиологическим раствором с точно выдержанными концентрациями солей (NaCl, KCl, CaСl₂). Блуждающий нерв возбуждали электрическим током, и ритм сердца замедлялся. Так и должно было быть. Но потом Лёви пипеткой брал омывающую первое сердце жидкость и добавлял ее в жидкость, омывающую второе сердце. Ритм второго сердца тоже замедлялся! Значит, в раствор попадало вещество, передающее сигнал от блуждающего нерва к сердечной мышце [8]. Возбуждая другой, симпатический нерв, Лёви смог химически передать сигнал об ускорении сердечного ритма.

О работе этого уникального агрегата рассказывают материалы «Метроном: как руководить разрядами?» [9] и «Молекулярные часы нашего сердца» [10]. — Ред.

Vagustoff

Сам Лёви назвал полученное вещество Vagustoff (cубстанцией блуждающего нерва), или парасимпатином. «Ускорительное вещество» получило название симпатин. Что такое vagustoff, стало понятно достаточно быстро (ну, как быстро — в течение пяти лет): это оказался ацетилхолин (рис. 4) [11], открытый еще в начале века сэром Генри Дейлом в экстракте спорыньи [1]. Кстати, еще в 1914 году Дейл опубликовал подробный обзор физиологии ацетилхолина, указав уже там, что его действие на организм очень напоминает электрическую стимуляцию нервов...

Позже сам Лёви установил и химическую структуру симпатина [12]. Им оказался старый знакомый — адреналин. Удивительно, но Лёви на самом деле очень повезло с лягушкой и со временем его озарения. Поясним.

Наш герой, даром что не француз, использовал в своих экспериментах обыкновенную съедобную лягушку (Rana esculenta), а, как сейчас известно, ее блуждающий нерв содержит в себе как возбуждающие сердечный ритм волокна, так и замедляющие его. Зимой — ранней весной, когда лягушки еще в спячке, преобладают волокна-ингибиторы — это раз, и активность фермента ацетилхолинэстеразы (рис. 4), разлагающей ацетилхолин, на минимуме — это два. Только эти условия позволили Лёви совершить нобелевское открытие. Приснись ему вещий сон не на Пасху, а, скажем, на Троицу, очень сомнительно, что эксперимент бы удался.

Собственно, до 1926 года почти никому не удавалось воспроизвести эксперимент Лёви. Может, работали не в то время, а может, не тех лягушек брали. В результате на XII Физиологическом конгрессе в Стокгольме Лёви пришлось публично воспроизводить свои ацетилхолиновые штудии. Получилось: 18 раз на одном и том же сердце. Это был триумф!

Вершина

С 1926 года, после конгресса, наш герой стал всемирно известен. Впрочем, он сам порой еще сомневался в универсальности своего открытия. Например, в 1933 году на Гарвеевской лекции в Нью-Йорке Лёви высказал некоторые сомнения насчет того, что в автономной (то бишь вегетативной) нервной системе существуют химические медиаторы. Снова на помощь пришел Генри Дейл и показал роль адреналина в симпатической нервной системе.

В 1936 году к Лёви и Дейлу пришел успех: Нобелевская премия по физиологии или медицине. Надо сказать, что в том году конкуренция была очень сильной: 155 номинаций. Кстати, несколько раз тогда номинировали и советского медика Алексея Сперанского — за работы по изучению роли нервной системы в различных патологических процессах. Но — не сложилось.

Как мы помним, во время торжественной церемонии вручения Нобелевской премии сначала слово берет представитель шведского Каролинского института. В этот раз нобелиатов приветствовал профессор Горан Лилиестранд. По его словам, Лёви сделал «очень простой, но остроумный эксперимент» и «доказал, что нервный раздражитель может выделять вещества, которые оказывают действие, характерное для нервного возбуждения». «Дальнейшие наблюдения, — продолжал Лилиестранд, — не оставляли никакого сомнения в том, что сам нервный импульс передается к органу химическим путем» .

О том, как именно это происходит, сейчас уже довольно много известно: «Нобелевская премия по физиологии и медицине (2013): везикулярный транспорт» [13]. И даже очень красиво и наглядно рассказано: «Как происходит выделение нейромедиатора» [14]. — Ред.

В ответной банкетной речи Лёви вспомнил свой первый визит в Стокгольм — десять лет назад, когда он стоял на сцене Физиологического конгресса и гадал, получатся ли сейчас те эксперименты, которые в итоге и принесли ему Нобелевскую премию [15]. Кстати, сейчас на сайте Нобелевского комитета есть уникальное видео, на котором Дейл и Лёви с супругами отправляются на церемонию.

Прощай, Австрия!

Увы, сама премия чуть было не стала причиной гибели Лёви, но потом она же его и спасла. Как мы все помним, в 1938 году весь мир узнал слово «аншлюс». Присоединение, или оккупация, или поглощение нацистской Германией Австрии. У Лёви, как у еврея, сразу же начались проблемы. Он и два его сына сразу же попали в тюрьму. Пришлось перевести в «нужный» банк Нобелевскую премию, чтобы им дали возможность уехать из страны. Сначала Бельгия, потом Англия... С 1940 года Лёви работает в Нью-Йорке. Профессор фармакологии Нью-Йоркского университета, еще 15 лет более-менее активной научной работы и еще шесть лет статей, мемуаров, лекций... 88 лет непростой жизни — достойный итог для трудолюбивого ученого, благодаря которому мы знаем, как передается сигнал от нерва к нерву. Даже сейчас, когда вы читаете эту статью.

Литература

1. Фармаколог, понявший нейроны: Генри Дейл;
2. Обратная сторона рефлекса;
3. Тайны голубого пятна;
4. Elliott T.R. (1905). The action of adrenalin. J. Physiol. 32, 401–467;
5. Cockcroft W.L. (1920). Loewi’s adrenalin mydriasis as a sing of pancreatic insufficiency. Br. Med. J. 1, 669;
6. Окрасивший нейроны;
7. Сотворивший нейробиологию: Сантьяго Рамон-и-Кахаль;
8. Loewi O. (1921). Über humorale Übertragbarkeit der Herznervenwirkung. I.Mitteilung. Pflügers Arch. Ges. Physiol. 189, 239–242;
9. Метроном: как руководить разрядами?;
10. Молекулярные часы нашего сердца;
11. Молекула здравого ума;
12. Loewi O. (1936). Quantitative und qualitative untersuchungen uber den sympaticusstoff. Pflugers Arch. Ges. Physiol. 237, 504–514;
13. Нобелевская премия по физиологии и медицине (2013): везикулярный транспорт;
14. Как происходит выделение нейромедиатора;
15. Речь Отто Лёви на нобелевском банкете (1936). Сайт Нобелевского комитета.