Кажется, в наше время строгая типология наук просто перестала существовать. Научные подходы и инструменты исследования становятся в полном смысле междисциплинарными — стираются границы между химией, физикой, информатикой, математикой, биологией и медициной. Об этих удивительных метаморфозах, а также о том, что такое «системная биология», мы поговорили с профессором РАН, заведующим Лабораторией трансляционной геномной биоинформатики МФТИ Антоном Буздиным — продолжая спецпроект «Биология в Московском физтехе».
XXI век называют «веком живых систем», изучение которых возможно только на стыке наук — математики, физики, химии и биологии. «Биомолекула» представляет серию материалов о том, как занимаются биологией в Московском физико-техническом институте (МФТИ).
— Как называется ваша лаборатория и какую роль математики, информатики и кибернетики в ней играют?
— Мы называемся вот как: Лаборатория трансляционной геномной биоинформатики. «Трансляционной» в данном смысле означает, что ее задача использовать научные биоинформатические достижения для решения практических задач.
— Задач для человека, или для растений, или все равно для чего?
— Для всего! Как вы знаете, в организме есть стволовые клетки [1], которые могут давать любые другие в качестве потомства, а те уже дифференцируются и размножаются в клетки только одного типа. Вот мы стараемся оставаться как бы «стволовыми».
Основная наша точка приложения — медицина, а если точнее, онкология . Мы довольно успешно разрабатываем новые инструменты для того, чтобы облегчать жизнь онкобольным и персонализированно назначать им лечение.
Но вот концептуально методы, которые мы разрабатываем, применимы, в том числе, и для биотехнологии растений — было бы желание и средства их применить. И хотя текущих таких проектов у нас пока нет, мы могли бы предложить ряд решений на основе такой области науки как системная биология [4–6]. Мы очень любим эту науку, поскольку она связывает все процессы в единую сеть, такую сумасшедшую многомерную паутину. Человек, на самом деле, просто не в состоянии представить себе получающуюся структуру. Нужно на самых разных уровнях количественно охарактеризовать все процессы, происходящие сначала в живой клетке, а следом в тканях, органах, во всем организме. Такую модель можно построить для каждого организма, будь то бактерия, картофель, курица или человек. В такой сети все оказывается связанным со всем.
Допустим, мы задали такую очень сложную систему, которая математически описывается в виде многомерного графа. Эта сеть одновременно является и моделью. Глядя на нее, мы можем представить, что произойдет, если активировать или, наоборот, подавить какой-то из ее элементов. Что произошло? Что случится следом? Получаются миллионы смоделированных исходов, которые можно анализировать и сравнивать. В результате, например, можно понять, какие качества нужно усилить, а какие ослабить, чтобы, например, интересное нам растение приобрело новые функции.
— Это похоже на технооптимизм конца XIX — начала ХХ века.
— Так ведь технооптимизм полностью себя оправдал. Все же сбылось. Мы живем в фантастическом мире, мы переплюнули Жюля Верна. Единственное, в чем он в корне оказался неправ, — что в центре, в глубине Земли, есть пустоты. Он руководствовался неверной теорией. Сейчас очевидно, что пустот там нет, там очень высокое давление. Но за этими объяснениями лучше обратиться к геофизикам. А так наша реальность уже давно превзошла все фантастические рассказы прошлого, вплоть до невидимости. Сейчас есть материалы с отрицательным коэффициентом преломления.
Центр научных коммуникаций МФТИ, Надежда Андреенко
Мы живем в фантастическом мире, мы переплюнули Жюля Верна.
— Давайте еще немного поговорим о вашей лаборатории. Как она сформировалась?
— Мой старый друг и коллега по Институту биоорганической химии Денис Владимирович Кузьмин , который сейчас возглавляет нашу Физтех-школу биологической и медицинской физики, сообщил, что в МФТИ объявлен конкурс на новые лаборатории. Мне захотелось поучаствовать, потому что я уже давно сотрудничал с Физтехом. Сам я не выпускник МФТИ, но у меня были студенты с Физтеха, некоторые из которых потом защитили кандидатскую и сделали хорошую научную или технологическую карьеру. Кроме того, я читал и продолжаю читать лекции на Физтехе. Знаю высокий уровень студентов МФТИ, их целеустремленность, которая тоже очень важна — это такой стандарт, что ли. Даже можно сказать амбициозность, когда стыдно ударить в грязь лицом, и поэтому студент стремится свой проект довести до успеха.
Перед собой я видел много творческих задач. Например, нужно было усилить IT-компонент, связанный с машинным обучением. Сейчас уже мало говорят про машинное обучение, говорят об искусственном интеллекте , хотя все это, в общем-то, об одном. И мне очень хотелось продвинуться в области системной биологии. В общем, я с удовольствием решил поучаствовать в этом конкурсе.
— Если вашей лаборатории выдали бы некий карт-бланш, неограниченное финансирование, что бы вы стали делать?
— Мы бы, конечно же, сразу начали собирать всевозможные большие данные в биомедицине и создавать масштабные модели всего на больших выборках, применяя модели машинного обучения. Мы бы искали закономерности в широком круге вещей, применимых в реальной жизни — прежде всего, в медицине и биотехнологии. Конечно, вводили бы, где это уместно, в схему анализа искусственный интеллект. При этом мы бы обязательно занимались и сервисами, то есть свои наработки мы бы предлагали рынку. Да и науке тоже, конечно же.
Для начала мы бы оцифровали все разрозненные медицинские базы. Врачи со мной согласятся: как бы ни была хороша медицинская база в тот момент, когда ее демонстрируют делегациям, на самом деле огромное количество значимых факторов еще очень плохо оцифровано. Присутствуют и ошибки. Бывают такие варианты, когда одно и то же имеет двадцать разных названий. Никакой поиск по таким вводным осуществить невозможно. Встречаются пропущенные буквы в уникальных идентификаторах, перепутанные слова и так далее. Кто-то не прикрепил нужный документ. Все это надо искать. Хорошо, если такие ошибки составляет малую часть базы, но обычно их очень много. А по сути, такая информация была бы бесценна, потому что огромное количество факторов, которые можно было бы выудить из объединенных баз, позволили бы обнаружить ныне еще не известные ассоциации между клиническими особенностями и, например, молекулярными или социальными факторами. Мы бы увидели огромное количество новых взаимосвязей, которые бы позволили сформировать совершенно новое видение групп риска и давать более точные рекомендации по образу жизни для тех или иных групп пациентов. Такой масштабный анализ позволил бы принести пользу здравоохранению просто путем оцифровки уже имеющихся репозиториев.
Следующий шаг при неограниченном финансировании — заняться молекулярным профилированием. Иногда пациентам дают какие-то лекарства, а пациент на них либо отвечает, либо нет, и непонятно, почему. Нужно разработать маркеры ответа или неответа на терапию. Таких схем лечения, где пациенты остро нуждаются в диагностических решениях, огромное множество.
Если помечтать, то нам хотелось бы, конечно, двигаться широким фронтом.
Ну, мне кажется, на первые 50 лет достаточно.
— Насколько важна роль биоинформатики в медицине?
— Медицина — это та отрасль, где необходимость биоинформатики уже очевидна [9–12]. В то же время медицина — довольно капитализированная область. Соответственно, здесь биоинформатики могут заработать деньги. Плюс, конечно, социальная значимость — всем хочется сделать мир лучше. Поэтому в нашей лаборатории у медицины такой приоритет.
Мы в разговоре уже коснулись онкологии, но я имею в виду не только ее. Есть сердечно-сосудистые заболевания, есть эндокринные. Например, диабет. Есть нейродегенеративные. Для каждого органа человека или системы органов есть свои нерешенные проблемы. И почти всегда есть группы пациентов, которые на лечение отвечают, и другие, которые не отвечают. Важно понять: почему? Это позволит лучше лечить больных в дальнейшем.
Возьмем, например, ковид. Это особо сложный объект, потому что он свое влияние на нас уже в ходе эпидемии менял, как минимум, пять раз. То есть тот ковид, который пришел в мир то ли от летучих мышей, то ли из пробирки в Ухани, входил в клетки пациента одним образом. Тот ковид, который в Италии развился, уже делал это немножко по-другому. Дальше было много-много-много волн, в ходе которых белки ковида, которые отвечают за связывание с клетками, мутировали. Сейчас ковид вообще поражает другие клетки в сравнении с тем, как было сначала, и ведет себя совершенно по-другому.
Центр научных коммуникаций МФТИ, Надежда Андреенко
К какому органу ни присмотрись, всюду есть нерешенные проблемы
Мы, конечно, будем делать модели, но важно понимать, что они всегда будут запаздывать, поэтому здесь приоритет у экспериментальной науки. Когда она скармливает нам данные, мы можем на их основе построить модель: как текущий штамм, который поймали с поличным, работает и как его можно прижучить. Но это не значит, что завтра не появится новый штамм, который будет все делать по-другому и для которого все наши наукоемкие способы лечения будут как мертвому припарки.
Иными словами, в случае с быстро мутирующими инфекционными агентами предсказать, что они нам преподнесут дальше, практически невозможно. Можно, конечно, подключить искусственный интеллект, чтобы моделировать миллиарды и триллионы разных сценариев, но вряд ли это будет по-настоящему полезно.
— В чем уникальность вашей лаборатории для России?
— Здесь у нас замечательные биоинформатики, но мы вовсе не являемся единственными носителями сокровенного знания или несущими свет жрецами. Тут очень много талантливых ученых. Мы, надеемся, одни из. Мой опыт показывает, что у нас хорошее образование. Оно позволяет нашим студентам находить себя в лидирующих коллективах, будь то компании или научные организации. Они оказываются очень востребованы в силу своей подготовки и трудоспособности.
Если говорить про наше место в мире, то скажу так. Юлий Цезарь, как вы помните, определял центр мира как то место, куда воткнуты его орлы, то есть боевые знамена его легиона. Я стараюсь этому следовать. Центр мира я определяю для себя там, где мы находимся, работаем и творим. Мы идем не от конкуренции, а от задачи. Когда есть задача, мы ее пытаемся решить, причем лучше всех в мире. Конечно же, применяя те методы, которые зачастую кем-то уже разработаны, но у нас задача сделать лучше.
Если говорить про международные связи, то несмотря на текущую геополитику, связи остаются, и мы даже получаем признание международного сообщества. В частности, ко мне обратились из престижного научного издательства «Эльзевир» с предложением написать две книги. Одну из них — по анализу молекулярных путей, это вот та самая системная биология, про которую мы говорили. Это будет первая в мире книга в этой области. Считаю это предложение непосредственным признанием вклада, который внесла наша лаборатория, нашей лидирующей роли в этой области.
Здесь я просто обязан упомянуть Николая Михайловича Борисова, доктора наук, который сейчас, к сожалению, покинул страну, но его вклад был бесценен в разработке тех концепций, которые мы сейчас развиваем. Он автор нескольких глав в этой книге.
Другая книга будет посвящена другой обширной области — транскриптомике. Как ни странно, это тоже первая в мире книга по транскриптомике — науке, которая анализирует РНК. Это очень сложный мир. В нем используется много методов и много всего полезного можно вытащить.
«Книга по практической трансляционной транскриптомике» — так мы ее назвали.
— Какие достижения есть у вашей лаборатории в практической сфере?
— Мы разработали математический алгоритм Oncobox, который позволяет по результатам молекулярного тестирования подбирать терапию онкобольным [13]. Алгоритм анализирует работу генов-мишеней противораковых препаратов и активность содержащих их молекулярных путей. На основе этого каждый препарат получает свой рейтинг для индивидуальной опухоли. Это позволяет рекомендовать для назначения препараты, получившие наивысший рейтинг.
Нам удалось провести клиническое испытание на больных с продвинутыми формами рака. В основном речь идет о третьей и четвертой стадиях, в том числе, и о метастатической болезни. Мы сравнили группу пациентов, которые получали терапию согласно рекомендациям Oncobox, и контрольную группу, которой врачи давали терапию без использования алгоритма (рис. 1). В первом случае объективный ответ на терапию зафиксировали для более чем трех четвертей случаев, а в контрольной группе — где-то в половине случаев.
То же самое касалось и продолжительности ответа. В группе пациентов четвертой стадии, которых лечили согласно рекомендациям нашего алгоритма, ответ на терапию длился приблизительно на 10 месяцев дольше, чем в контрольной группе. Это очень серьезный результат, которым мы очень гордимся. Даже в рамках нашего тестирования многие пациенты прожили дольше (рис. 1). Если внедрить этот алгоритм более широко, то результат будет гораздо более значимым.
Рисунок 1. Выживаемость пациентов в исследовании Oncobox. За подробной расшифровкой этой сложной картинки мы отправляем к главе книги, в которой она опубликована, но в целом — кривые выживаемости показывают эффективность лечения в двух или более сравниваемых группах. Чем выше лежит кривая, тем дольше проживают пациенты в соответствующей группе; из этого рисунка виден позитивный эффект подбора лечения с помощью методики Oncobox.
Кроме того, есть еще ряд достижений, но они, скорее, понятны специалистам в нашей области и касаются методологии. Например, мы открыли новый тип молекулярных маркеров [3], [15], [16]. Раньше в качестве маркеров рассматривали единичные гены или какие-то их группы. Например, есть патологическое состояние, и нужен молекулярный маркер. Есть гены, которые по отдельности довольно слабые маркеры, но если их объединить в так называемую сигнатуру (комбинацию), это работает лучше, чем каждый из них по отдельности.
Нам удалось открыть новый тип молекулярных маркеров, который основывается на молекулярных путях, потому что генные продукты работают не поодиночке, а в коллективе. Чтобы осуществить какую-то молекулярную функцию, им нужно действовать скоординированно. И вот все те маркеры, которые работают координированно и включены в один процесс, и представляют собой молекулярные пути. Можно посчитать уровень активности каждого молекулярного пути; оказывается, что молекулярные пути, если брать их как маркер, работают гораздо лучше, чем единичные гены.
Еще мы придумали новый способ описывать функциональные аннотации этих молекулярных путей. Дело в том, что у одного только человека молекулярных путей многие тысячи. Понять, какие компоненты молекулярного пути какую роль играют, описать их — очень сложно! Если это делать вручную, быстро сойдешь с ума и плюнешь на все.
Мы первые в мире, кто придумал, как это сделать алгоритмически, тут особая роль принадлежить моему коллеге Максиму Игоревичу Сорокину. Мы описали функциональные роли более чем 50 тысяч молекулярных путей человека, создали самую полную базу таких молекулярных путей. Первыми в мире мы научились их рассчитывать и анализировать, то есть разбираться, насколько они активны или, наоборот, подавлены в одной группе по сравнению с другой. Такое знание позволяет ответить на огромное количество вопросов, начиная от персонализации терапии [17], [18] и заканчивая разработками новых лекарств.
Более того, мы создали интерактомную модель человека и поменяли саму концепцию молекулярного пути — это тоже из области системной биологии. Интерактом представляет собой комплекс всех взаимодействующих молекул (рис. 2) [19], [20]. Понятно, что мы не можем сделать модель, где будут присутствовать прямо совсем все взаимодействующие молекулы, но знания о взаимодействиях, которые достоверно качественно и даже количественно измерены, мы можем включить в единую интерактомную модель. Основываясь на ней, мы можем провести алгоритмическое разбиение всей сети на отдельные молекулярные пути (рис. 3). Раньше ученые сами вручную их конструировали, но это чревато ошибками, а алгоритмически сконструированные молекулярные пути генерируются непредвзято. Это мы тоже сделали первыми. Сконструированные нами молекулярные пути себя отлично показали как маркеры, фактически как индикаторные лампочки. Таким образом в молекулярной диагностике появился новый инструмент.
Рисунок 2. Интерактомная модель белок-белковых взаимодействий и метаболических реакций. Каждая вершина графа соответствует продукту гена, метаболиту или биологическому эффекту. Ребра — взаимодействия между участниками схемы — окрашены в соответствии с типом наблюдаемого эффекта. Увеличенный фрагмент одной из генных сетей приводится на рис. 3 в крутилке — вращайте барабан!
Рисунок 3. Более детальная схема интерактома.а. Общая модель интерактома, как на рис. 2 из крутилки. б. Пример такого графа для гена CYCS и его ближайших партнеров. в. Детальное строение сети гена CYCS.
— Кем вы себя больше ощущаете: биологом или информатиком?
— Ощущаю себя в нескольких ролях. Вы назвали две, а их больше. Я себя ощущаю биологом, безусловно, да; биоинформатиком тоже да [9]; но еще и менеджером, бухгалтером, письмоводителем. Человеком, который занимается медицинской диагностикой. Есть еще много других полутонов, но этого уже достаточно, мне кажется.
— Какое образование нужно иметь, чтобы одновременно заниматься медициной, биоинформатикой, биологией?
— Здесь от меня трудно получить абсолютную исчерпывающую информацию. Если собираетесь заниматься медициной, именно клинической, то, конечно, нужно медицинское образование. Но у меня нет клинического образования. Я, собственно говоря, поэтому занимаюсь скорее диагностической частью. Мы просто стремимся быть полезными клиницистам, прежде всего клиническим онкологам.
У меня образование — биологический факультет МГУ, кафедра молекулярной биологии. Еще есть аспирантура Института биоорганической химии РАН. Это школа двух выдающихся ученых. Первый — один из наших основных ученых в области геномики — академик Евгений Давидович Свердлов [22]; а другой — один из наших самых сильных ученых в области белковой химии Валентин Михайлович Степанов. Он, увы, давно умер, но очень многому меня научил. Это два моих главных учителя. Ну и, конечно, те замечательные команды, которые формировались и в том, и в другом коллективе. Вот таким образом, наверное, сформировался мой научный «скелет».
Потом началась самостоятельная жизнь, в которой я «образовывал» себя уже сам. Образование в области стартап-предпринимательства я получил в США в стартап-акселераторе YCombinator в Калифорнии, в Кремниевой долине. При лидирующем участии моего бывшего студента и нынешнего коллеги Андрея Владимировича Гаражи наша группа стала единственной из бывшего СССР, кто с биомедицинским проектом выиграл там учебу и стартовую инвестицию в проект.
Но если говорить абстрактно, то, конечно, для занятий биоинформатикой нужны хорошие знания в области статистики и математики [23]. Статистика обязательно нужна, но я не могу давать какие-то универсальные рецепты, потому что биоинформатика — область очень широкая. Внутри нее есть разные направления. Скажем, в рамках одного из них биоинформатика обслуживает задачи, возникающие у специалистов неких смежных областей. Например, есть такая-то лаборатория или коллектив, и у них есть определенная задача. Им нужно, чтобы кто-то обработал большой массив данных. Соответственно, они ищут тех, кто им это сделает [9], [23]. Они могут связаться с профессиональными биоинформатиками, и те им помогут с этой задачей справиться. Потом биоинформатики сделают свою работу и уйдут, а коллектив займется какими-то следующими проблемами. Это такая служебная «утилита» — решение чужих конкретных задач.
Еще биоинформатика может выступать в качестве самостоятельной науки, где она сама и формирует задачи исследования [9]. Эта компонента тоже крайне сильна, и она усиливается все больше и больше, потому что объемы самых разных данных, связанных с биологией и с медициной, растут экспоненциально [11]. Эти данные удваиваются каждые два–три года, если не быстрее. Если раньше биоинформатика, не хочу сказать, паразитировала, но обслуживала какие-то лаборатории и их эксперименты, то теперь этих экспериментов уже столько сделано, что встала проблема разыскать все однотипные данные, собрать их из разных источников, сравнить и получить новую ценную информацию.
Почему это очень важно? Потому что размер выборок увеличился на порядки, в десятки тысяч раз лишь за 10 лет. Возросли и точность предсказаний, и, соответственно, значимость всех этих исследований. Соответственно, нужны специалисты, которые могут хорошо ставить задачу, грамотно осуществлять навигацию внутри данных, понимать, что с чем можно сравнивать, а что нельзя; чему можно верить, чему нет.
Достигают успеха те, кто понимает, как отличить истинный результат от ошибки, кто правильно использует статистические подходы. Образование при этом может быть самое разное. Но магистральным направлением для биоинформатика, если вышеперечисленное каким-то образом обвязать, станет углубленное математическое образование и, конечно, крайне желательно уметь программировать.
Рисунок 4. Антон Буздин в лаборатории.
Центр научных коммуникаций МФТИ, Надежда Андреенко
— При биологической базе?
— Да, биологическая база тоже обязательно нужна. Обязательно требуется понимание, как получаются те данные, с которыми люди работают. Часто бывает так: человек приходит из чисто математического или IT-мира и при обработке совершает ошибки просто потому, что не понимает, как эти данные получены. Он либо возводит в абсолют какие-то вещи, которые на самом деле могут содержать в себе ошибки, либо применяет математически обусловленные критерии, которые вот именно к данной конкретной биологической задаче просто нельзя применять. Поэтому, конечно, в идеале, должен быть такой человек-оркестр, который разбирается хотя бы немного во всех этих отраслях: в биологии, математике и программировании. И конечно же, если мы говорим про работу в медицине, то нужно образование и в этой области тоже.
— Чего вам не хватает?
— Не хватает познаний в IT. Это очень быстро эволюционирующая область. Нужны знания IT-инструментов, программирования, искусственного интеллекта и как его программировать. Здесь требуется существенно больше опыта и экспертизы.
— Вы имеете в виду чисто инструментальные вещи или более глубинное понимание? Закономерности, как это работает?
— Все вместе. Не хватает знаний, новых методов. Новые методы на то и новые, что на момент их появления про них никто не знает. Чем раньше ты понял, какой новый метод будет перспективным и максимально облегчит тебе работу, тем больше времени ты выиграешь на эффективное решение своих задач, тем больше преуспеешь.
Опубликовано при поддержке гранта Минобрнауки России в рамках федерального проекта «Популяризация науки и технологий» № 075-15-2024-571.
Anton Buzdin, Alexander Seryakov, Marianna Zolotovskaia, Maksim Sorokin, Victor Tkachev, Alf Giese. (2025). Molecular pathway approach in clinical oncology. Molecular Pathway Analysis Using High-Throughput OMICS Molecular Data. 301-320;
Anton Buzdin, Maksim Sorokin. (2025). Reconstruction of molecular pathways. Molecular Pathway Analysis Using High-Throughput OMICS Molecular Data. 123-150;
Больше Биомолекула рассказывает о биологии и медицине — сейчас у нас на сайте несколько тысяч статей. Если вам нравится наш сайт и вы хотите, чтобы он дальше работал, поддержите нас, пожалуйста, посильной суммой — разово или ежемесячно. Ежемесячные платежи предпочтительнее 😀
