https://www.dia-m.ru/news/ngs-eto-ne-tolko-illumina/?utm_source=biomolecula&utm_medium=banner_top&utm_campaign=genolab_jan_23
Подписаться
Оглавление
Биомолекула

Магия для маглов: волшебный мир Гарри Поттера ближе, чем мы думаем

Магия для маглов: волшебный мир Гарри Поттера ближе, чем мы думаем

  • 600
  • 0,0
  • 0
  • 2
Добавить в избранное print
Обзор

Онасемноген абепарвовек (торговое название «Золгенсма») — первый в мире препарат для генной терапии спинально-мышечной атрофии, основанный на векторной технологии. Подробнее о нем написано несколькими абзацами ниже.

Рисунок в полном размере.

адаптация Анны Ремиш по мотивам мемов по «Гарри Поттеру»

Статья на конкурс «Био/Мол/Текст»: Когда в декабре 2021 года в России зарегистрировали препарат ZolgensmaЗолгенсма»), предназначенный для лечения спинально-мышечной атрофии (СМА), я подумала, что волшебство можно творить и без помощи волшебной палочки, а в каждой сказке есть доля правды. Ну чем это лекарство не чудо-средства, которыми лечат в госпитальном крыле Хогвартса или в больнице магических болезней и травм Святого Мунго? Тогда я решила поискать другие эквиваленты волшебных артефактов, зелий, заклинаний, и нашла множество аналогий. Самые яркие попали в эту статью.

Конкурс «Био/Мол/Текст»-2022/2023

Эта работа опубликована в номинации «Свободная тема» конкурса «Био/Мол/Текст»-2022/2023.

SkyGen

Партнер номинации — компания SkyGen: передовой дистрибьютор продукции для life science на российском рынке.


«Альпина нон-фикшн»

«Книжный» спонсор конкурса — «Альпина нон-фикшн»

Речь пойдет о фармацевтических препаратах, которые иначе как чудом не назовешь. И пусть эти медикаменты не гарантируют вечную жизнь, они множество раз спасали нас и наших близких. Оказывается, маглы тоже способны на чудеса!

На свете нет ничего невозможного — дело только в том, хватит ли у тебя храбрости.

«Гарри Поттер и Орден Феникса»

Укололся и... побежал

Если волшебники с успехом наращивали кости, то в случае со спинально-мышечной атрофией [1] маглы «запускают» работу мышц. Это довольно редкое генетическое заболевание (1 случай на 6–10 тыс. человек), из-за которого у ребенка постепенно наступает атрофия скелетных мышц, включая дыхательные. Причина этой болезни — мутации в гене SMN1, носителем которых является каждый 40–50-й житель Земли .

Если два обладателя «сломанного» гена решают завести ребенка, риск СМА составляет нешуточные 25%.

Эффективной лекарственной терапии СМА не существовало до 2016 года, пока не появилась «Спинраза» (нусинерсен) — препарат, направленный на увеличение продукции полноценного SMN-белка, позволяющего сгладить симптомы болезни. К сожалению, терапия им длительная, если не пожизненная, а эффект тем выше, чем младше возраст пациента.

Это лекарство не из общедоступных — одна инъекция стоит более 4,5 млн рублей; в течение первого года необходимо ввести шесть доз, далее — по одной каждые четыре месяца. Впрочем, эффекта «встал и побежал», особенно при СМА I степени, вряд ли стоит ожидать: в данный момент терапия больше направлена на спасение жизни и повышение ее качества, в том числе у родных, ухаживающих за больным ребенком.

Однако настоящий прорыв в терапии СМА произошел в 2019 году, когда появилась «Золгенсма» (онасемноген абепарвовек), которую называют самым дорогим лекарством в мире [2]. Ее мишенью является тот самый ген SMN1, мутации в котором приводят к спинально-мышечной атрофии. Для терапии достаточно всего одной инъекции. Этот препарат производит Novartis (хотя первоначально разработкой занималась небольшая американская компания AveXis, которую фармгигант приобрел за $8,7 млрд). В США «Золгенсму» одобрили в 2019 году; в России — 21 декабря 2021 г.; до этого она была на полулегальном положении (ее можно было применять только в случае положительного решения врачебной комиссии). Механизм действия этого препарата довольно прост и — сюрприз! — основан на аденовирусной векторной технологии (рис. 1) [3].

Принцип действия «Золгенсмы»

Рисунок 1. Принцип действия «Золгенсмы»: вектором является аденоассоциированный вирус (AAV9), внутри которого находится полноценный ген SMN1. Он доставляет ген в мотонейроны, чтобы запустить в них синтез SMN-белка.

Тем не менее, наблюдение за пациентами, которые прошли терапию этим чудо-лекарством, показывают, что нет предела совершенству. Да, многие пациенты больше не нуждаются в постоянной вентиляции легких и могут сидеть без поддержки, но лишь единицы самостоятельно стоят или ходят.

Теперь о неприятном: так как СМА встречается довольно редко, в исследованиях «Золгенсмы» приняли участие всего 99 детей (это количество указано в российской инструкции к препарату). При этом исследований онкогенного действия на животных не проводилось вообще. Помните, как все возмущались, когда летом 2020 года в РФ зарегистрировали «Спутник V» после испытаний на животных и 100 добровольцах [4]? Так вот с «Золгенсмой» ситуация асимметрична: отсутствие полномасштабных исследований нисколько не мешает родителям всеми правдами и неправдами добиваться инъекции.

Кроме того, у препарата есть серьезные побочные эффекты:

  • тромбоцитопения;
  • гепатотоксичность и повышение активности печеночных ферментов (довольно частое явление);
  • серьезные нарушения функций печени;
  • повышение концентрации тропина.

С осторожностью «Золгенсму» применяют у пациентов с нарушением функции почек (возможно, вы помните, что в начале 2022 года именно почечная недостаточность стала причиной двух смертельных случаев у детей из России и Казахстана). И все же появление лекарств, которые могут помочь (пусть не без побочных эффектов) при таких тяжелейших заболеваниях, как СМА, — это большой шаг вперед!

Зелья

Одним из самых запоминающихся моментов Поттерианы для меня стало «волчье зелье», которое Северус Снейп готовил для оборотня Римуса Люпина, когда тот преподавал в Хогвартсе. Ведь дрогни рука профессора во время работы, это могло стоить Люпину жизни! На вкус зелье было довольно мерзким и горьким, но добавлять в него сахар или закусывать печенькой воспрещалось! А не выпьешь, станешь зверем, кровожадным и беспощадным.

Зелье, которое готовит для меня профессор Снейп, было открыто совсем недавно. Оно делает меня безопасным для окружающих. Его необходимо принимать за неделю до полнолуния, чтобы сохранить разум после трансформации... Я все равно становлюсь волком, но вполне безобидным: сворачиваюсь клубком в своем кабинете и жду, когда луна пойдет на убыль.

«Гарри Поттер и Узник Азкабана»

Ну чем не экстренная профилактика бешенства или, как его раньше называли, «волчьей болезни»? Кстати, в книге Ньюта Саламандера «Фантастические твари и места их обитания» упоминается «вирус оборотничества», так что все сходится.

С другой стороны, «волчье зелье» очень похоже на антиретровирусные препараты, которые используют для терапии ВИЧ. Их  так же приходится принимать пожизненно, потому что они не уничтожают вирус, а лишь влияют на его размножение. Задача антиретровирусной терапии — подавить размножение ВИЧ и, соответственно, свести вирусную нагрузку к минимуму. Однако, так как в организме зараженного вирус постоянно мутирует, приходится использовать одновременно два, три или даже четыре медикамента.

В данный момент существует несколько классов антиретровирусных препаратов, каждый из которых блокирует размножение вируса по-своему:

  • ингибиторы обратной транскриптазы (нуклеозидные, нуклеотидные и ненуклеозидные: abacavir, rilpivirine, lamivudine и др.);
  • ингибиторы протеазы (atazanavir, darunavir, lopinavir/ritonavir);
  • ингибиторы интегразы (raltegravir, dolutegravir и др.);
  • ингибиторы слияния (enfuvirtide и maraviroc).

Сейчас ведутся исследования активных веществ, которые будут приводить к накоплению ошибок в геноме вируса.

Заклинания

Да-да, у заклинаний тоже существуют аналоги! Особенно это касается контрзаклятий. Помните, в первой книге Северус Снейп во время матча по квиддичу молился что-то шептал? Гермиона Грэйнджер подумала, что он хотел погубить Гарри, заколдовав его метлу, но в итоге всё оказалось не так однозначно.

Нет, это я пытался убить тебя, — поправил его Квиррелл, — но твоя подруга мисс Грейнджер помешала. Она толкнула меня, когда спешила подпалить Снейпа, и зрительный контакт прервался. Еще каких-то пару секунд, и я бы сбросил тебя с метлы. Да ты бы и нескольких минут не продержался, если б не Снейп, который пытался спасти тебя, твердя контрзаклятие.

«Гарри Поттер и философский камень»

По моему мнению, одними из самых важных фармацевтических «контрзаклятий» являются моноклональные антитела. Их разрабатывают при помощи генной инженерии. От антител, которые вырабатываются в организме (рис. 6), они отличаются высокой избирательностью, так как связываются только с определенным антигенами , и ничтожным влиянием на здоровые ткани.

Антигенами называют крошечные фрагменты патогенов, способные вызывать иммунный ответ. Подробнее о строении антигенов и антител, а также о том, как из последних получились лекарства, можно найти в спецпроекте «Биомолекулы» «Терапевтические антитела»: начать можно со статей «Краткая история открытия и применения антител» [7] и «Антитело: лучший способ распознать чужого» [8].

Взаимодействие антитела и антигена

Рисунок 6. Взаимодействие антитела и антигена. Антителами (иммуноглобулинами) называют белковые молекулы, которые вырабатываются В-клетками. Они связываются с антигенами патогенов, благодаря чему нейтрализуют их или помечают для уничтожения иммунными клетками. Важно то, что к каждому антигену вырабатываются строго определенные (специфические) антитела.

Моноклональные антитела применяют для лечения заболеваний, которые плохо поддаются терапии:

  • онкологии (иммуноонкологическая терапия, которая помогает иммунным клеткам распознавать злокачественные клетки, что останавливает или замедляет их рост) [9];
  • инфекционных болезней (наиболее известный пример — COVID-19);
  • неврологических и аутоиммунных заболеваний (мигрени, ревматиодный артрит [10], рассеянный склероз [11], системная красная волчанка [12], болезнь Крона);
  • иммунных осложнений (отторжение пересаженных органов);
  • редких болезней (пароксизмалтная ночная гемоглобинурия и др.);
  • болезни Альцгеймера.

Эти препараты стали настоящим прорывом в фармацевтике, и, не побоюсь сказать, настоящей магией научной мысли! Складывается впечатление, что они претендуют на звание «волшебной таблетки» если не от всех, то от многих болезней. Тем не менее, руководитель научной экспертизы LanceBio (и редактор «Биомолекулы») Илья Ясный считает, что не стоит наделять препарат свойством, которым он не обладает: «Моноклональные антитела прочно завоевали свою нишу. Они очень востребованы, и в последние годы больше половины лекарственных средств из топ-10 являются ими. Тем не менее, полностью заменить низкомолекулярные вещества они не могут, так как не проникают в клетки (попытки „обучить“ их этому предпринимаются постоянно, но пока безрезультатно), также антитела дороже в производстве и плохо подходят, скажем, для ингибирования ферментов (у них небольшие карманы связывания)».

Экспекто вакцинос!

На конец я оставила самое интересное: главное магическое заклинание, которое в буквальном смысле спасает жизнь! Ему соответствуют не менее важные препараты, а именно — вакцины. Механизм их действия и в самом деле очень похож на это заклятие.

Заклинание, которое я хочу показать тебе, Гарри — продолжал Люпин, беря в руки палочку, — более сложная магия, чем та, которую изучают в школе (...) Если все сделать правильно, появится Патронус — хранитель, который станет щитом между тобой и дементором.

«Гарри Поттер и Узник Азкабана»

Если в книге Патронус — это антидементор, то вакцины можно считать антиболезнью. Они работают таким образом, чтобы иммунные клетки запомнили вакцинный возбудитель и/или его основные антигены и выработали против них защитные антитела. В случае контакта с возбудителем это позволит нейтрализовать патоген еще до того, как он размножится и вызовет симптоматику либо тяжелое течение болезни. Конечно, вакцины работают не у 100% привитых , но, согласитесь, и Патронус доступен не всем волшебникам.

Эффективность привития (иммуногенность) большинства применяемых вакцин очень высока — 90% и более.

Я много пишу про вакцинацию, да и на «Биомолекуле» есть целый спецпроект, посвященный прививкам , поэтому здесь хочу остановиться лишь на двух моментах, которые считаются очевидными и оправдывают нежелание прививаться или прививать своих детей.

Если еще не читали его, начинайте с трех самых важных статей: «История вакцинации» [13], «Мир до и после изобретения вакцин» [14] и «Разработка вакцин: чем и как имитировать болезнь?» [15].

Есть мнение, что вакцинация приводит к мини-заболеванию, поэтому от прививки якобы можно заразиться

Не надо этого бояться, потому что за очень редким исключением в вакцинах нет цельного или способного к размножению патогена. И только если речь идет о живых вакцинах — корь [16], краснуха [17], паротит [18], ветряная оспа, БЦЖ [19], «капельки» против полиомиелита (ОПВ) [20], натуральная оспа и др. — возможны редкие случаи заражения вакцинным вирусом или бактериями у людей с тяжелыми дефектами иммунитета. Поэтому при выраженных иммунодефицитах прививки живыми вакцинами противопоказаны .

Детям старше 6 лет и взрослым с диагнозом ВИЧ их разрешено прививать только при количестве CD4+ лимфоцитов более 200 в 1 мкл; детям младше 6 лет — при количестве CD4+ более 15% от возрастной нормы лимфоцитов.

Следовательно, если кто-то рассказывает, что заболел гриппом из-за того, что привился против него, смело отправляйте его в бан — в нашей стране используют инактивированные противогриппозные вакцины [20], [21] , возбудитель которых начисто лишен возможности размножаться и, соответственно, заражать клетки (видео 1).

Несмотря на то, что в России зарегистрирована живая назальная вакцина против гриппа, фактически ее не используют.

Видео 1. Живые и инактивированные вакцины.

Некоторые люди предполагают, что вакцины вводят «прямо в кровь», и это крайне опасно

«Прямо в кровь» — это внутривенное введение. Если проверить эту информацию, то окажется, что таким образом действительно вводят некоторые медикаменты, но никак не вакцины. Их запрещено вводить внутривенно — только внутримышечно, подкожно, накожно, внутрикожно, интраназально или орально (рис. 7).

Техника введения разных вакцин

Рисунок 7. Техника введения разных вакцин.

Попадают ли они «прямо в кровь» после введения? В большинстве случаев тоже нет:

  • вакцинные антигены либо вообще не проникают клетки (анатоксины, инактивированные, полисахаридные, рекомбинантные вакцины), а привлекают внимание «вооруженных» сил иммунитета в месте инъекции и благодаря этому попадают в иммунную «лабораторию» в ближайшем лимфатическом узле;
  • либо заражают восприимчивые клетки рядом с местом инъекции (рис. 8), как происходит, например, после вакцинации векторными и мРНК-вакцинами.
Иммунный ответ на введение векторных и мРНК вакцин

Рисунок 8. Иммунный ответ на введение векторных и мРНК вакцин.

И только в случае живых вакцин можно говорить о небольшом цикле репликации, поэтому при тяжелых иммунодефицитах они могут привести не только к полноценному заболеванию, но и вызвать осложнения (в том числе летальный исход). Наиболее опасна в этом плане вакцина против туберкулеза БЦЖ — ведь ее прививают сразу после рождения. Поэтому в семьях, в которых есть подозрение на иммунодефицит или подтвержденное иммунодефицитное состояние, вакцинацию БЦЖ откладывают до выяснения иммунного статуса ребенка или отменяют в принципе.

Несмотря на это, слухи об опасности вакцинации сильно преувеличены и «приправлены» всевозможными мифами, страшными историями и откровенным враньем. Печально наблюдать, когда взрослые и образованные люди дают себя запугать подобными вещами, даже не удосужившись их проверить! Однако существует и другая крайность: отмахиваться от любых аргументов, считая истинным только собственное видение. Впрочем, как сказал Альбус Дамблдор, «Наши решения показывают, кем мы являемся в действительности, гораздо лучше, чем наши способности». В мире было бы значительно меньше боли, если б мы взяли его слова на вооружение и периодически задавались вопросом, чего, собственно говоря, мы хотим добиться.

Литература

  1. Самое дорогостоящее лекарство в мире;
  2. Самое дорогостоящее лекарство в мире;
  3. «Спутник V» и не только: сказ об аденовирусных вакцинах;
  4. Гонка во спасение: безопасны ли вакцины против коронавируса?;
  5. J. Pearce. (2002). Louis Pasteur and Rabies: a brief note. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. 73, 82-82;
  6. Таточенко В.К., Озерецковский Н.А. «Иммунопрофилаткика-2018». М., 2018. — 272 с.;
  7. Краткая история открытия и применения антител;
  8. Антитело: лучший способ распознать чужого;
  9. Иммунитет без тормозов: Нобелевская премия за антитела против рака (2018);
  10. Ревматоидный артрит: изменить состав суставов;
  11. Рассеянный склероз: иммунная система против мозга;
  12. Системная красная волчанка: болезнь с тысячью лиц;
  13. История вакцинации;
  14. Мир до и после изобретения вакцин;
  15. Разработка вакцин: чем и как имитировать болезнь?;
  16. Корь: война с детской чумой продолжается;
  17. Дети Грегга: долгая история победы над краснухой;
  18. Эпидемический паротит, он же свинка — опасная болезнь с забавным названием;
  19. Туберкулез: роковая история коварной болезни;
  20. Полиомиелит: убийца из XX века;
  21. Неуловимый грипп;
  22. Много — не значит хорошо: «Ультрикс», «Гриппол», «Совигрипп» — что выбрать?.

Комментарии