Конкурс «Био/Мол/Текст»-2025/2026

Эта работа опубликована в номинации «Академия & Бизнес»» конкурса «Био/Мол/Текст»-2025/2026.

Генеральный партнер конкурса и партнер номинации — международная инновационная биотехнологическая компания BIOCAD.

---

«Книжный» спонсор конкурса — «Альпина нон-фикшн»

«Всё есть яд и всё есть лекарство»

В пустыне Аризоны, где камни раскаляются под обжигающим солнцем, а все живое замирает от жары, по песку медленно перебирает лапами пятнистая рептилия с крупным телом. Ее укус смертелен для мелких животных, а у человека может вызвать отравление и более тяжелые последствия. Это представитель вида Heloderma suspectum, он же аризонский ядозуб (рис. 1), жилатье или гила-монстр. И внимание к себе он привлек не экстравагантным образом или длинным хвостом, а составом слюны, который заинтересовал ученых и позволил сделать большой шаг к созданию новых лекарств. Чтобы понять, как это произошло, обратимся к истории.

В 1980 году молодой гастроэнтеролог Жан-Пьер Рофман, совсем недавно окончивший медицинский колледж в Нью-Йорке и ординатуру в Бронксе, отправился в ведущий исследовательский центр в США — National Institutes of Health (NIH), — чтобы продолжить свою научную карьеру. Два года до этого он стажировался в Мичиганском университете и занимался классическими исследованиями в своей области. Его новая тема оказалась далека от врачебной практики. Жан-Пьер работал под наставничеством эксцентричного биохимика и кардиолога Джона Пизано, за которым закрепилась необычная слава: он собирал коллекцию ядов животных и делал это необычным, но действенным способом. Пизано писал объявления о приеме образцов в The Washington Post, а читатели газеты с радостью приносили к его дверям различных жалящих и кусающих существ — пчел, змей, лягушек и ящериц. В его лаборатории даже висело осиное гнездо (рис. 2): ученый разрабатывал установку для «доения» насекомых и выделял из их яда токсины для изучения синтеза пептидов в клетках животных.

Почему Пизано так привлекали яды? В их составе было множество коротких биологически активных пептидов, селективно взаимодействующих с рецепторами, что приводило к изменению проницаемости клеточных мембран и вызывало различные клеточные реакции. Токсины животных могут содержать тысячи компонентов разной химической природы [1] — все они сформировались в ходе эволюции и получили название «эволюционно отредактированная комбинаторная библиотека» [2]. Каждая из этих молекул специфично и с различной эффективностью взаимодействует с определенным рецептором. Комплекс токсинов бьет по множеству мишеней, но, если выделить из яда один пептид и использовать его в более низкой концентрации, можно получить обратный эффект. В каждом из таких соединений скрывается терапевтический потенциал.

Вероятно, Джон Пизано вдохновился успехом своих коллег или дословно воспринял главный принцип Парацельса: «Всё есть яд, ничто не лишено ядовитости, и всё есть лекарство. Одна только доза делает вещество ядом или лекарством». В любом случае, он выбрал верное направление для исследований. При этом самого Пизано больше интересовали осы, а новому ученику он передал часть коллекции с ядами рептилий. Рофман проводил эксперименты, помещая образцы в ацинарные клетки поджелудочной железы морских свинок, отвечающие за синтез, накопление и секрецию пищеварительных ферментов. Так он проверял гипотезу о том, что яд может стимулировать работу этих клеток.

Хотя Heloderma suspectum обитает далеко от Мэриленда, ее яд тоже попал в ту лабораторию. Более того, из всех образцов он показал лучшие результаты. В 1982 году Жан-Пьер Рофман опубликовал первую статью, где описал пептид, стимулирующий выработку ферментов поджелудочной железы лучше, чем известные ранее и вырабатываемые в организме вазоактивный интестинальный пептид (VIP), регулирующий множество функций в организме, включая кровяное давление, пищеварение и частоту сокращений сердца; и секретин — гормон, стимулирующий выработку бикарбонатов поджелудочной железой, секрецию желчи и желудочного сока [5]. Яд не разрушал клетки, а стимулировал синтез биоактивных соединений. Это означало, что из секрета гила-монстра можно было выделить аналог естественного лиганда рецептора (его агонист) и, возможно, научиться управлять метаболизмом так, как это получилось с артериальным давлением.

В следующем году ученый из Брюсселя выделяет из того же яда пептид, который получает название гелодермин (или эксендин-2) [6]. Он стимулировал секрецию пищеварительных ферментов, активировал аденилатциклазу и взаимодействовал со специфическими рецепторами: его эффект блокировался антагонистами рецепторов VIP и секретина. Гелодермин стал первым агонистом в этом семействе пептидов, а после его секвенирования в 1985 году ученые отметили эволюционную связь между ним и аналогичными гормонами у млекопитающих [7]. Это стало первым доказательством того, что яд рептилии содержит полноценный гормон, способный активировать рецепторы животных и человека и стимулировать секрецию клеток поджелудочной железы. Это открытие подстегнуло поиски других «полезных» пептидов в ядах.

Поиски продолжил Рофман: летом 1983 года он покинул лабораторию Джона Пизано и отправился в свободное плавание по научному миру. Его исследования в те годы были связаны с изучением регуляторных молекул желудочно-кишечного тракта.

В конце 1980-х Рофман познакомился с Джоном Энгом — молодым эндокринологом из Бронкса, который перенял экспертизу в работе с пептидами у своей наставницы, нобелевского лауреата Розалин Ялоу. В это время Энг уже почти десять лет работал с пациентами, больными сахарным диабетом (СД). Проблема контроля гликемии и недостатка инсулина была знакома ему с разных сторон, а ее решение он ищет в пептидах, которые продолжает изучать, выделяя их из крови и органов морских свинок и шиншилл. В ходе своих исследований Джон Энг познакомился с работой Рофмана и Пизано и оценил ее потенциал со стороны эндокринологии. Он посчитал, что пептиды из ядов помогут создать препарат для лечения диабета — и не ошибся.

Эндокринолог Энг и гастроэнтеролог Рофман образовали союз «охотников за гормонами»: один из них ищет и выделяет новые пептидные гормоны из крови и тканей, а другой продолжает изучать их влияние на клеточные модели. В 1990 году они опубликовали статью, в которой описали новый пептид, выделенный на этот раз из секрета не аризонского, а мексиканского ядозуба — эксендин-3. Спустя еще пару лет, в 1992 году, они получили эксендин-4 из яда Heloderma suspectum, с которого всё началось. Новый пептид является агонистом человеческого глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) — имитирует его действие, но при этом обладает более длительным эффектом. Подробнее об инкретинах и GLP-1 рассказывается в статье «Аппетит как мишень: почему все попытки обуздать ожирение и диабет проваливались, пока не появились агонисты рецепторов инкретинов» [8] из цикла «Метаболизм, аппетит и инкретины».

Через тернии к патенту

Казалось бы, желание Джона Энга было исполнено: вместе с Жан-Пьером Рофманом они нашли пептид, который оказывает желаемый терапевтический эффект — эксендин-4 селективно активировал рецептор GLP-1 даже при низких концентрациях, стимулировал синтез инсулина и подавлял выработку глюкагона, что позволяло комплексно контролировать уровень глюкозы в крови. Однако применять вещество для лечения было нельзя: пептиду требовалось пройти долгий путь, чтобы попасть к пациенту. Но самым сложным было донести эту информацию до фармпроизводителей.

Так у амбициозного эндокринолога появилась новая цель: он решил получить патент на свое открытие. Ситуацию осложняло то, что Энг вел свои исследования в государственном учреждении — Медицинском центре Veterans Affairs (VA), а значит, и свидетельство о регистрации должно было осуществляться силами VA. Для организации этот процесс оказался неподъемным: для них это было сложно как с коммерческой стороны, так и для дальнейших этапов разработки. Они признали, что не смогут помочь в реализации задумки исследователя, и отказали в патентовании со своей стороны.

Энг старался не отчаиваться и нести свое открытие миру — для начала, его научной части. Он отправился в Копенгаген: там с 17 по 19 мая 1993 года проходил Первый международный симпозиум по агонистам GLP-1, который поддерживала датская компания Novo Nordisk [10]. Событие объединило более 40 ученых из 12 стран (рис. 3) [11]: исследователей, открывших глюканоподобный пептид, проводящих его клинические исследования и изучающих инкретиновую физиологию — раздел науки, посвященный гормонам кишечника и их помощи поджелудочной железе в управлении уровнем глюкозы после еды. Джон Энг совместно с Жан-Пьером Рофманом представили там результаты исследования эксендина-4 и получили признание открытия профессиональным обществом.

Успешная презентация открытия и поддержка коллег сыграли свою роль: не прошло и недели с момента возвращения в США, как Энг подал личную заявку на получение патента. В 1995 году эксендин-3 и эксендин-4 официально были признаны изобретением Джона Энга, которое он предлагал использовать для лечения сахарного диабета.

Это было началом длинного доказательного пути: патент был получен, но это не прибавило представителям бизнеса доверия к потенциальному лекарству, полученному из яда. Энг продолжал бороться за свое детище: рассказывал об эксендине на конференциях, общался с представителями индустрии, но это не приводило к ожидаемым результатам. Все изменилось в 1996 году, когда «ядовитым» пептидом заинтересовался небольшой стартап из Сан-Диего. Группа ученых создала Amylin Pharmaceuticals в 1987 году с целью разработать лекарство от сахарного диабета на основе амилина, синтезируемого β-клетками поджелудочной железы и способного снижать аппетит и повышение глюкозы в крови после еды (рис. 4) [12], [13]. Препарат на основе этого пептида мог стать хорошим спутником для инсулина, как и эксендин, имеющий схожий эффект.

На момент знакомства Amylin Pharmaceuticals с Энгом у стартапа еще не было зарегистрированных препаратов: только в 1997 году они получили первый патент на прамлинтид, синтетический аналог амилина. Они поверили в будущее эксендина-4, купили эксклюзивные права на его использование и синтезировали пептид самостоятельно, чтобы окончательно уйти от историй с ящерицами. Amylin провели серию доклинических испытаний, которые подтвердили достоинства нового пептида: для того же действия, что оказывает GLP-1, требовалось в 5500 раз меньшее количество эксендина-4, а его эффект длился дольше, до 4–6 часов — в этом сыграла роль замена аминокислоты в позиции 3: она защищала пептид от фермента дипептидилпептидазы-4 (DPP-4), который разрушает человеческий GLP-1 (рис. 5) [14], [15].

К 2000 году Amylin Pharmaceuticals имел полный пакет результатов, необходимых для следующего шага. Данные были убедительными, поэтому компания начала поиск индустриального партнера для проведения клинических исследований.

От разработки до пациента

В 2002 году Amylin Pharmaceuticals начали сотрудничество с Eli Lilly — первым в истории производителем инсулина, сосредоточенным на разработке лекарств для лечения диабета и ожирения. Инновационная молекула оказалась для них особо привлекательной. Eli Lilly купил лицензию и часть акций у стартапа, а также инвестировал в клинические исследования эксендина около 200 млн долларов. Оставались последние шаги до регистрации.

В ходе испытаний врачи отметили, что ожидаемое снижение уровня сахара в крови сопровождается потерей веса — редким эффектом для диабетологии. Эксенатид (такое МНН получил препарат) обещал стать дополнением к метформину и сульфонилмочевинам, традиционно применяемым для терапии СД. Результаты были убедительны: повышенный при диабете гликированный гемоглобин (HbA1c) у пациентов снижался на 0,8–1,0%, также они теряли 2–3 кг веса, и при всем этом риск гипогликемии был минимальным благодаря глюкозозависимому механизму и приемлемому профилю безопасности. Из побочных эффектов участники исследования часто отмечали тошноту, которая уменьшалась при продолжительном приеме.

В 2005 году FDA одобрила «Баета» — первый в мире препарат-агонист рецептора GLP-1 и гипогликемический препарат, который замедлял процесс опорожнения желудка, снижая скорость поступления глюкозы из пищи в кровоток. В отличие от сульфонилмочевин, эксенатид не истощал β-клетки, а стимулировал их регенерацию с помощью глюкозозависимого механизма действия [16]. Регистрация этого препарата и его позитивные клинические эффекты запустили импульс к разработке целого поколения GLP-1-агонистов — лираглутида, ликсисенатида, дулаглутида, семаглутида (рис. 6) и будущих, за первенство в создании которых борются современные фармкомпании.

В погоне за новыми инкретинами

Eli Lilly не так долго владела first-in-class препаратом: в 2011 году Amylin Pharmaceuticals расторгла сотрудничество, а стартап, выросший в полноценную самостоятельную организацию за годы работы с пептидами, купила Bristol-Myers Squibb. В 2014 году все доли диабетического альянса этой компании выкупила AstraZeneca, которая сейчас обладает регистрационным удостоверением на «Баета».

Разработкой инкретиновых препаратов занялись и другие фармгиганты в разных точках мира: датская компания Novo Nordisk в 2014 зарегистрировала лираглутид, британская GlaxoSmithKline в 2014 году вывела на рынок албиглутид, американская Eli Lilly в тот же год расширила линейку, начатую с эксенатида, и получила удостоверение на дулаглутид, а французская Sanofi в 2016 представила ликсисенатид (рис. 6) [17]. Все эти лекарства вводились подкожно, имели схожий принцип действия и разное время полувыведения — от 2,4 часов до 5 дней.

Спустя год этот список пополнил семаглутид — знаменитый «Оземпик» от Novo Nordisk [18]. И если предыдущие препараты класса назначались только для лечения сахарного диабета 2 типа, то этот получил новое показание: его официально рекомендовали для терапии ожирения.

В 2022 году те же показания получил первый одобренный мультиагонист GLP-1 и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП, GIP) — тирзепатид (рис. 6) с торговым наименованием «Мунджаро» от Eli Lilly, рекомендованный для лечения СД 2 типа и избыточного веса. Спустя еще год в компании появляется еще один препарат с тем же действующим веществом, но с показанием к лечению исключительно ожирения — «Зепбаунд». Совмещение GLP-1 и GIP — инкретинового гормона, который синтезируется в клетках кишечника после приема пищи, особенно богатой углеводами и жирами, — позволил дополнить терапевтическое действие лекарства метаболическими функциями: регулировать липидный обмен и влиять на жировую ткань. Подробнее обо всех зарегистрированных инкретиновых препаратах написано в статье «Оземпик: больше, чем средство для похудения» [18].

Гонка продолжается?

Инкретины взорвали фармацевтический рынок: в США его емкость оценивается десятками миллиардов долларов (рис. 7). Ожидается, что к 2030 году рынок препаратов для лечения ожирения и сахарного диабета удвоится и достигнет 100–150 млрд долл.

Тем не менее, рост продаж препаратов для лечения сахарного диабета и снижения веса коррелирует и с другой печальной статистикой: количество людей, страдающих ожирением и сахарным диабетом, ежегодно растет. Висцеральный жир становится причиной множества хронических заболеваний, включая развитие сахарного диабета 2 типа, а также опасных для здоровья кардиометаболических последствий [19]. Своевременное лечение действительно может сохранить годы активной жизни [20], но применение без наблюдения врача может и навредить — подробно об этом написано в статье «Две стороны инкретинов: спасение от ожирения и новые угрозы» [21].

Ученые не остановились на разработке двойного агониста, а продолжили искать новые мишени и синтезировать «чудо-пептиды». Например, компания Eli Lilly сейчас находится на заключительной стадии разработки агониста трех рецепторов: GLP-1, GIP и глюкагона. Ретатрутид — такое название получило действующее вещество препарата — проходит III фазу клинических исследований (рис. 9). Он сможет обеспечить пациентам более быстрое снижение массы тела за счет комплексного действия: препарат одновременно подавляет аппетит, замедляет опорожнение желудка, увеличивает интенсивность липолиза в печени за счет действия на рецептор глюкагона, а также, подобно предшественникам, повышает толерантность клеток к инсулину.

Исследователи пробуют не только тройные, но и новые двойные комбинации инкретинов. Один из таких примеров — «Исида» с действующим веществом маздутид: препарат, разработанный Eli Lilly совместно с китайской компанией Innovent Biologics и зарегистрированный в июне 2025 года. Это рекомбинантный пептидный аналог оксинтомодулина (пептидного гормона, который секретируется кишечником вместе с GLP-1 после приема пищи), модифицированный для действия на рецепторы GLP-1 и глюкагона. Клинические исследования, проведенные на китайских пациентах, показали, что эффективность маздутида для коррекции веса сопоставима с аналогичным показателем у монопрепарата тирзепатида «Зепбаунд». В Innovent Biologics также подчеркнули, что при более высокой дозировке пациентам удавалось достичь снижения содержания жира в печени на 80%. Возможно, это лекарство станет новым блокбастером на мировом рынке и обгонит продажи семаглутида.

Почти все препараты, описанные выше, представлены в инъекционных лекарственных формах. Они выигрывают перед пероральными как минимум тем, что не требуют ежедневного приема, который бывает сложно контролировать и сочетать с применением другой терапии. Однако разработка более удобных и эффективных таблетированных вариантов для лечения диабета и ожирения активно продолжается. Из зарегистрированных препаратов на рынке представлены оральный семаглутид «Ребелсас» и низкомолекулярный непептидный агонист GLP-1 «Орфоглипрон». Многие разработки в этом направлении терпят неудачи: например, компания Pfizer на поздней стадии остановила исследования двух препаратов, схожих по действию с орфоглипроном, из-за повышенной выработки ферментов печени у участников клинических испытаний.

Еще одно направление исследований связано с увеличением длительности действия препаратов. Если первые представители класса действовали несколько часов, то сейчас ученые стремятся создать лекарство, которое нужно будет принимать раз в месяц. Например, стартап Metsera разрабатывает инъекционный агонист GLP-1, аналог амилина и таблетированный тройной агонист сверхдлительного действия. Некоторые из этих лекарств уже успешно прошли первые стадии клинических исследований, но о результатах мы сможем судить лишь спустя время.

Не конец, а начало чего-то большего

Путь к созданию первого инкретинового препарата занял более 20 лет. «Баета» долгое время оставалась востребованным средством для лечения сахарного диабета и помогла миллионам пациентов. За это время наука сделала шаг далеко вперед: оригинальный эксенатид практически не используется в клинике, но именно он открыл новое направление в терапии метаболических заболеваний. Спустя время это привело к созданию препаратов-блокбастеров, которые стимулируют рост мирового фармрынка.

История первого инкретинового препарата — история людей, увидевших в токсине не угрозу, а инструмент. Джон Пизано, собиравший яды ради фундаментальной науки, не дожил до клинического успеха своей идеи — его запомнили как человека с бескомпромиссными профессиональными стандартами и заразительным энтузиазмом. Жан-Пьер Рофман, разглядевший в секрете аризонского ядозуба перспективную молекулу, вернулся к клинической практике и продолжает изучать инкретины в Университете Мэриленда. Джон Энг, который заметил в молекуле эксендина потенциал для лечения диабета, донес ценность «ядовитого» пептида до бизнеса. За этот вклад ученый получил профессиональное признание и продолжил работу над модификациями инкретинов, включая мультиагонисты.

Аризонский ядозуб, с которого все началось, сегодня охраняется как редкий вид. Современная фармакология не собирает ядовитых животных у жителей округи, как это делал Пизано, но продолжает искать терапевтический потенциал там, где раньше видели лишь опасность, а инновационные технологии позволяют делать это более эффективно [22].

Не только доза делает вещество ядом или лекарством — решающим становится понимание того, как и для чего его применять. Будущее нередко рождается на границе риска и фундаментального знания. И, возможно, именно в самых пугающих веществах скрывается секрет новых препаратов-блокбастеров.

Литература

1. Яды — высокоточное оружие: компьютерное исследование природных нейротоксинов;
2. Великому комбинатору и не снилось: комбинаторика токсинов пауков;
3. Juliana Mozer Sciani, Daniel Carvalho Pimenta. (2017). The modular nature of bradykinin-potentiating peptides isolated from snake venoms. J Venom Anim Toxins Incl Trop Dis. 23;
4. Y.S. Bakhle. (2020). How ACE inhibitors transformed the renin–angiotensin system. British J Pharmacology. 177, 2657-2665;
5. J. P. Raufman, R. T. Jensen, V. E. Sutliff, J. J. Pisano, J. D. Gardner. (1982). Actions of Gila monster venom on dispersed acini from guinea pig pancreas. American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology. 242, G470-G474;
6. Patrick Robberecht, Magali Waelbroeck, Jean-Paul Dehaye, Jacques Winand, André Vandermeers, et. al.. (1984). Evidence that helodermin, a newly extracted peptide from Gila monster venom, is a member of the secretin/VIP/PHI family of peptides with an original pattern of biological properties. FEBS Letters. 166, 277-282;
7. Minoru Hoshino, Chizuko Yanaihara, Yeong-Man Hong, Satoshi Kishida, Yumiko Katsumaru, et. al.. (1984). Primary structure of helodermin, a VIP‐secretin‐like peptide isolated from Gila monster venom. FEBS Letters. 178, 233-239;
8. Аппетит как мишень: почему все попытки обуздать ожирение и диабет проваливались, пока не появились агонисты рецепторов инкретинов;
9. Daniel J. Drucker, Joel F. Habener, Jens Juul Holst. (2017). Discovery, characterization, and clinical development of the glucagon-like peptides. Journal of Clinical Investigation. 127, 4217-4227;
10. International Symposium on Glucagon-Like Peptide-1. Copenhagen, Denmark, May 17-19, 1993. Abstracts. Digestion. 54, 337–397;
11. Burkhard Göke, Rüdiger Göke, Jens Juul Holst, Cathrine Orskov. (1993). Glucagon-Like Peptide 1: On Its Way to Clinical Application. Digestion. 54, 339-340;
12. Tahir Muhammad, Stephen F. Pastore, Katrina Good, Wai Haung Yu, John B. Vincent. (2025). The role of amylin, a gut–brain axis hormone, in metabolic and neurological disorders. FASEB BioAdvances. 7;
13. T. Jorsal, J. Rungby, F. K. Knop, T. Vilsbøll. (2016). GLP-1 and Amylin in the Treatment of Obesity. Curr Diab Rep. 16;
14. A A Young, B R Gedulin, S Bhavsar, N Bodkin, C Jodka, et. al.. (1999). Glucose-lowering and insulin-sensitizing actions of exendin-4: studies in obese diabetic (ob/ob, db/db) mice, diabetic fatty Zucker rats, and diabetic rhesus monkeys (Macaca mulatta).. Diabetes. 48, 1026-1034;
15. Elliot J. Glotfelty, Lars Olson, Tobias E. Karlsson, Yazhou Li, Nigel H. Greig. (2020). Glucagon-like peptide-1 (GLP-1)-based receptor agonists as a treatment for Parkinson’s disease. Expert Opinion on Investigational Drugs. 29, 595-602;
16. Alexander Sergeevich Ametov, Lyudmila Leonidovna Kamynina. (2011). Pharmalogical effects and results of clinical trials of the first incretinomimetic exenatide. Diabetes mellitus. 14, 63-68;
17. Jee Sun Min, Seong Jun Jo, Sangyoung Lee, Duk Yeon Kim, Da Hyun Kim, et. al.. (2025). A Comprehensive Review on the Pharmacokinetics and Drug−Drug Interactions of Approved GLP-1 Receptor Agonists and a Dual GLP-1/GIP Receptor Agonist. DDDT. Volume 19, 3509-3537;
18. Оземпик: больше, чем средство для похудения;
19. Чумакова Г. А., Кузнецова Т. Ю., Дружилов М. А., Гриценко О. В. (2024). Метаболическое здоровье населения: современный взгляд на проблему и пути ее решения. Российский кардиологический журнал. 29, 7–15;
20. Коварная стройность и безопасная полнота: метаболический синдром и сахарный диабет вне обычных границ индекса массы тела;
21. Две стороны инкретинов: спасение от ожирения и новые угрозы;
22. Changge Guan, Marcelo D. T. Torres, Sufen Li, Cesar de la Fuente-Nunez. (2025). Computational exploration of global venoms for antimicrobial discovery with Venomics artificial intelligence. Nat Commun. 16.