Молекулярная биология

Такого о рецепторах тиреоидных гормонов вы еще не слышали!

Ядерные рецепторы тиреоидных гормонов TRα и TRβ играют важную роль в реализации эффектов трийодтиронина и тироксина. Однако мутации в генах, кодирующих эти рецепторы, вызывает не только резистентность к тиреоидным гормонам, но и, как это ни удивительно, снижение слуха у животных и человека. Группа французских исследователей, опираясь на ранее полученные данные о связи между снижением слуха и мутациями в генах Trβ1 и Trβ2, впервые показала механизм, посредством которого мутации в гене, кодирующем тироидный рецептор TRα1, вызывают снижение слуха у нокаутных ThraS1/+ мышей. У них отмечали снижение чувствительности слуха, которая прогрессировала с возрастом. Причиной этого были нарушения в ориентации волосковых клеток улитки, а иногда и их частичное отсутствие. Кроме того, в этих клетках отмечали значительные структурные перестройки, которые сопровождались интенсивной аутофагией, митофагией и окислительным стрессом. Исследователи предполагают, что мутации в TRα1 могут препятствовать правильному развитию волосковых клеток улитки, что способно приводить к повышенному риску возрастной потери слуха. — A disease-associated mutation in thyroid hormone receptor α1 causes hearing loss and sensory hair cell patterning defects in mice, «Биомолекула»: «Аутофагия, протофагия и остальные», «Нобелевская премия по медицине и физиологии 2016: за самоедство».

Структурная биология

Что в объективе у биофизика: новая структура транспортера ГАМК (GAT1)

Функцией транспортера гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) GAT1 является обратный захват нейромедиатора при его высвобождении из синаптических пузырьков. GAT1 используется в качестве фармакологической мишени при лечении некоторых неврологических расстройств, в том числе эпилепсии. Ингибирование обратного захвата ГАМК приводит к повышению его уровня в синаптической щели, а значит, усилению его тормозного действия и ослаблению эпилептогенной симптоматики. Авторы исследования демонстрируют модель GAT1 человека, полученную с помощью криоэлектронной микроскопии. Впервые показано, каким образом ингибитор GAT1 тиагабин взаимодействует с сайтом связывания транспортера, блокируя таким образом возможность переносить ГАМК. Авторы показали, что GAT1 связывается с тиагабином в две стадии: в «открытой наружу» конформации GAT1 взаимодействует с ингибитором, однако блокада транспортера, как показывают данные криоэлектронной микроскопии, наступает в «открытой внутрь» конформации транспортера. Авторы отмечают, что полученные данные могут быть использованы для разработки новых противоэпилептических препаратов. Кроме того, новая информация расширяет наши представления о возможностях современных подходов по изучению структуры мембранных белков. — Structural basis of GABA reuptake inhibition, «Биомолекула»: «Спокоен как GABA», «Эпилепсия, методы ее лечения и роль вальпроевой кислоты в терапии заболевания», «12 методов в картинках: структурная биология».

Онкология

В основе нового подхода к терапии колоректального рака — пресечение «побега» опухолевых клеток от иммунной системы

Рак прямой кишки представляет собой опасное онкологическое заболевание, для лечения которого использую лучевую терапию (ЛТ). Однако у многих пациентов на необлученных участках снова начинается бесконтрольная пролиферация опухолевых клеток. Несмотря на это, онкологам хорошо известен абскопальный эффект ЛТ, при котором наблюдается регрессия опухолевых клеток, удаленных от очага облучения. К сожалению, проявления абскопального эффекта встречается сравнительно редко, а механизмы, которые лежат в его основе, плохо изучены. Одним из возможных объяснений этого эффекта является способность фагоцитов уничтожать раковые клетки, экспрессирующие опухолеассоциированный антиген (tumor-associated antigen, TAA). Исследователи поставили задачу — изучить, каким образом опухолевые клетки уклоняются от атаки клеток иммунной системы. Авторы обнаружили, что ЛТ усиливает экспрессию факторов, связанных с ATR-сигналингом и репарацией ДНК, CD47 и PD-L1, появление которых на поверхности опухолевых клеток позволяет взаимодействовать с ними CD8 Т-лимфоцитам с помощью специальных рецепторов SIRPα и PD1. В результате этого «хитрые» опухолевые клетки избегают уничтожения фагоцитами. Использование блокаторов анти-SIRPα и анти-PD1 в сочетании с ЛТ привело к значительному усилению абскопального эффекта. Подобный механизм избегания иммунной системы, впервые показанный для клеток колоректального рака, уже известен для некоторых других видов опухолей и даже имеет свое название: don’t eat me signal. Таким образом, ЛТ в сочетании с ингибированием SIRPα и PD1 приводит к значительной регрессии опухоли. — ATR-mediated CD47 and PD-L1 up-regulation restricts radiotherapy-induced immune priming and abscopal responses in colorectal cancer.

Новая мишень в лечении рака простаты

Рак простаты — одно из распространенных видов онкологических заболеваний и лечится, как правило, с помощью антиандрогенной терапии. Устойчивость кастрационно-резистентного рака предстательной железы к терапии является одним из серьезных препятствий для успешного лечения этого типа онкологии. Авторы опубликованного в Science исследования обнаружили, что ацетилирование рецептора андрогенов (AR) по определенному аминокислотному остатку связано с развитием резистентности к препарату энзалутамид, который используется при антиандрогенной терапии опухолей. Было показано, что ацетилирование AR по Lys609 не только делает рецептор невосприимчивым к действию ингибитора, но также облегчает его взаимодействие с ДНК — связываясь с молекулой, AR выполняет роль транскрипционного фактора. Исследователям удалось обнаружить протеинкиназу ACK1, которая фосфорилировала AR, что служило предпосылкой для дальнейшего ацетилирования. Использование низкомолекулярного антагониста ACK1 (R)-9b снижало резистентность к энзалутамиду и замедляло рост ксенотрансплантанта опухоли у мышей. Таким образом, открывается новая возможность для терапии устойчивого к препаратам рака простаты. — Chronologically modified androgen receptor in recurrent castration-resistant prostate cancer and its therapeutic targeting.

Вирусология

Последствия коронавирусной инфекции: три основных причины

Открывает нашу подборку статей, посвященных исследованиям коронавируса заметка, обзор, в котором описываются отсроченные во времени последствия коронавирусной инфекции. Итак, пока очередная волна COVID-19 отступила, пришло время окинуть взглядом последствия пандемии для организма человека. Врачи и ученые выделяют основное трио последствий, с которыми им приходится сталкиваться на практике — на них они призывают обращать особое внимание при изучении отставленных осложнений болезни.

Симптомы, которые появляются в ходе длительной коронавирусной инфекции уже получили свое название: long covid. На первый из них обращает внимание детский врач-инфекционист Данило Буонсенсо (Danilo Buonsenso) из Италии, который заметил, что у некоторых его маленьких пациентов даже через несколько месяцев после заболевания наблюдались одышка, сильная усталость и другие симптомы. Сейчас врач подозревает, что подобная симптоматика стала следствием нарушения кровотока в результате повышения свертываемости крови. Мельчайшие сгустки крови, которые могут оставаться в кровотоке после встречи с коронавирусной инфекцией, несут особую опасность для головного мозга и суставов пациентов.

О следующей теории, связанной с длительным ковидом, говорит микробиолог из США Эми Проал (Amy Proal). Коронавирусная инфекция продолжает наносить вред организму, продолжая находиться в разных органах и тканях, например, в нервах, в течение очень длительного времени.

Иммунолог из Австралии Чансават Пхетсоуфан (Chansavath Phetsouphanh) ищет причину длительного ковида в нарушениях работы иммунной системы. Он утверждает, что у некоторых пациентов иммунные клетки не могут корректно выполнять свои защитные функции даже через 8 месяцев после перенесенной инфекции.

Перед тремя исследователями стоит задача не только распутать механизм развития длительного ковида, вызванный нарушениями свертываемости крови, иммунитета или затяжной инфекцией, но и определить, какой именно вклад вносит каждая из этих проблем. При этом все специалисты сходятся во мнении, что, скорее всего, все эти три причины играют важную роль в симптоматике длительного ковида. Поэтому сейчас исключительно важно разработать новые подходы для терапии отставленных последствий коронавирусной инфекции. — What causes Long Covid?, «Биомолекула»: «„Спутник V“, „ЭпиВакКорону“, „Модерну“ делать будем? Ликбез по вакцинам против коронавируса», «Новые ущербы от инфекции SARS-CoV-2 за пределами дыхательной системы».

Аутоантитела к интерферону — новые союзники коронавируса

В продолжении новостей о коронавирусе — работа, в которой оценивается связь между уровнем аутоантител к интерферонам человека и случаями тяжелого течения COVID-19, осложненными пневмонией. Авторы сообщают, что не менее 15% таких случаев связаны с наличием аутоантител к интерферонам человека, что значительно ослабляет иммунную защиту пациента. В работе исследовали группу из 48 пациентов (возраст 20–86 лет), получивших обе дозы мРНК-вакцины, но перенесших коронавирус с осложнением в виде гипоксической пневмонии. Авторы оценили уровни аутоантител к разным типам интерферонов в крови пациентов. Выбрав из всей когорты 42 пациента без нарушений B-клеточного иммунитета и с нормальной реакцией на вакцинацию, авторы установили, что у 10 из них (24%) есть аутоантитела, нейтрализующие интерфероны 1 типа (возраст 43–86 лет). Из них у 8 пациентов есть аутоантитела не только к интерферону-α2, но и к интерферону-ω, а у двух пациентов — только к интерферону-ω. Ни у одного из исследуемых не было обнаружено аутоантител к интерферону-β. Все три варианта интерферонов относятся к типу 1. При всем при этом, все пациенты довольно эффективно нейтрализовали штамм коронавируса «Дельта», что говорит о сформированном у них иммунитете к инфекции. Авторы пришли к выводу, что, несмотря на две привики мРНК-вакциной и наличие циркулирующих в крови антител к коронавирусу, аутоантитела к интерферонам могут играть очень важную роль в тяжелом течении коронавирусной инфекции, осложненной гипоксической пневмонией. — Vaccine breakthrough hypoxemic COVID-19 pneumonia in patients with auto-Abs neutralizing type I IFNs.

Как снижение количества пациентов с тяжелой формой коронавируса скажется на трудоемкости клинических испытаний

В новом материале отражены опасения специалистов, исследующих новые схемы лечения коронавируса. Дело в том, что клинические испытания, необходимые для разработки новых подходов в терапии тяжелых случаев коронавирусной инфекции в ближайшее время могут... столкнуться с нехваткой пациентов! Высокие темпы вакцинации привели к существенному снижению случаев тяжелого течения заболевания, в результате чего сократился потенциальный круг участников исследования. Кроме того, растет нерешительность пациентов в отношении участия в клинических испытаниях. В настоящее время врачи в развитых странах могут выбирать из полудюжины вариантов терапии COVID-19, включая стероиды, синтетические антитела и противовирусные препараты. Все это ведет к значительному уменьшению вероятности тяжелого течения заболевания и, соответственно, снижает риск летального исхода. Несмотря на казалось бы хорошие новости, исследователям теперь придется предпринимать гораздо больше усилий для организации клинических исследований, чем в первые два года пандемии. — New COVID drugs face delays as trials grow more difficult, «Биомолекула»: «Клинические исследования».

Зловещий привет из прошлого

А теперь немного не о коронавирусе. На территории современного Кыргызстана, недалеко от озера Иссык-Куль расположены древние кладбища, на которых погребены, как предполагалось по археологическим свидетельствам, жертвы эпидемии чумы 1346–1353 годов. Подобные выводы были сделаны исходя из надписей на могильниках, которые сообщали, что причиной смерти людей была именно «черная смерть». Исследователям удалось эксгумировать останки семи человек, у которых выделили ДНК, анализ которой позволил установить, что эти люди действительно пали жертвой одной из самых масштабных эпидемий в человеческой истории. Анализ двух восстановленных геномов возбудителя чумы Yersinia pestis показал, что этот штамм мог быть ближайшим общим предком тех штаммов, которые привели к возникновению пандемии. Эту точку зрения подтверждает сравнение этих штаммов с многочисленными штаммами Y. pestis, характерных для региона Тянь-Шаня. Данная работа подтверждает теорию о том, что источником эпидемии чумы в середине XIV века был именно регион Центральной Азии. — The source of the Black Death in fourteenth-century central Eurasia, «Биомолекула»: «Смертельный поцелуй чумы», «Это чума».

Иммунология

Как материнские антитела IgG помогают сформировать здоровую микробиоту у потомства

Хорошо известно, что антитела матери, передающиеся младенцу с грудным молоком, играют важную роль в его нормальном развитии. Несмотря на то, что основным классом иммуноглобулинов в молоке являются IgA, авторы настоящего исследования предположили, что именно антитела IgG вносят решающий вклад в формирование здорового микробиома в кишечнике новорожденного. Для того, чтобы подтвердить эту гипотезу, авторы использовали трансгенных мышей с нокаутом IgG. У потомства мышей дикого типа колонизация патогена Citrobacter rodentium в кишечнике была подавлена с высокой эффективностью, тогда как потомство нокаутных мышей было более восприимчивым к кишечным инфекциям. Кроме того, у них была отмечена активная пролиферация γδ-Т-клеток, продуцирующих интерлейкин-17А, что приводило к усилению тяжести колита в экспериментальной модели, индуцированной декстрансульфатом натрия. Это исследование подтверждает важность IgG-антител в борьбе с патогенами кишечника на ранних этапах неонатального развития ребенка. — Maternal gut microbiome–induced IgG regulates neonatal gut microbiome and immunity, «Биомолекула»: «Стражи микробиома», «Микробиом кишечника: мир внутри нас», «Рожденные кесаревым сечением младенцы не получают ключевых микробов?».

Микробиология

«Второй геном» человека

Еще немного о микробиоме! На этой неделе исполняется 10 лет со дня выхода первого крупного исследования микробиома человека, проведенного консорциумом Human Microbiome Project (HMP). В заметке, подготовленной для журнала Nature профессором Рут Лей (Ruth Ley), одной из главных участниц и вдохновительниц кампании по изучению человеческого микробиома, отражены основные достижения и грядущие цели этого впечатляющего проекта.

До выхода первой статьи проекта представления о человеческом микробиоме были весьма размыты. Было очевидно, что он играет важную роль в физиологии человека, но таких подробностей о многочисленном и разношерстном симбиотическом спутнике человека ученые не могли даже предположить. Реализация этого проекта стала возможна благодаря развитию технологий по секвенированию генома, которые в последние годы стали гораздо проще и доступнее для научного сообщества. Начав работу в 2007 году, консорциум секвенировал микробиом 242 жителей Соединенных Штатов. В результате в распоряжении исследователей впервые оказался полный каталог всех микроорганизмов в кишечнике человека. Оказалось, что микробиом кишечника состоит из тысяч видов микроорганизмов, а размер их генома в сумме в 150 раз превосходит размер генома человека! Поэтому исследователи дали геному микробиома интригующее название «Второй геном человека».

Спустя 10 лет работы проекта известно, что микробиом кишечника играет важнейшую роль в пищеварении и всасывании питательных веществ, функционировании эндокринной системы, борьбе с патогенами — и даже в поведении и социальных взаимодействиях между людьми. Сейчас мы знаем, что секвенированный микробиом жителей США отличается от микробиома жителей менее развитых регионов. Мы знаем, что микробиом животных, содержащихся в неволе, отличается от микробиома их диких сородичей. Одна из основных целей на будущее — создание нового, более масштабного консорциума, задачей которого будет секвенирование микробиомов тысяч людей и диких животных. Начиная работу 10 лет назад, авторы проекта не думали о проблеме сбора образцов, и теперь, планируя дальнейшую работу, считают, что главную роль будут играть биологи, собирающие наиболее интересные образцы микробиома из всех уголков мира. Подобных подход позволит провести своего рода «перепись населения» среди микробиомов, что поможет лучше изучить их видовое разнообразие и значение для здоровья человека и животных. — The human microbiome: there is much left to do, «Биомолекула»: «Микробиом кишечника: мир внутри нас».

Зоология

Яркие амфибии с самым маленьким вестибулярным аппаратом

Вестибулярный аппарат позвоночных животных помогает им воспринимать положение тела в пространстве. Это орган внутреннего уха, состоящий из улитки и полукружных каналов, которые выстланы реснитчатыми клетками и заполнены эндолимфой, в которой находятся отолиты. Чувствительность вестибулярного аппарата зависит от соотношения радиуса и длины контура полукружных каналов, что накладывает ограничение на его размер у позвоночных животных. Подобная зависимость размера вестибулярного аппарата от его чувствительности описывается законом Пуазейля — тем же самым, который объясняет и движение крови по кровеносным сосудам. То есть, чем больше радиус полукружных каналов, тем выше коэффициент трения эндолимфы и, следовательно, лучше чувствительность. Поэтому зачастую у видов, значительно отличающихся по размеру, органы вестибулярной системы имеют сопоставимые размеры. Чтобы изучить, как обстоят дела с чувствительностью вестибулярного аппарата у миниатюрных позвоночных животных, ученые изучили седлоносую жабу (pumpkin toadlets), представителя рода Brachycephalus, у которых оказался самый маленький вестибулярный аппарат из всех известных позвоночных. Для того, чтобы адаптироваться к передвижениям в окружающей среде, эволюция маленьких амфибий пошла на беспрецедентное изменение соотношения размеров органа равновесия и головы. Таким образом, миниатюрным жабам удалось успешно приспособить вестибулярный аппарат, необходимый им для передвижения и охоты. — Semicircular canal size constrains vestibular function in miniaturized frogs.

Эволюция

Да что вы знаете о долгосрочных экспериментах?

В 1988 году биолог-эволюционист Ричард Ленски (Richard Lenski) начал эксперимент, не подозревая, как долго он продлится и как повлияет на его научную карьеру. В своей лаборатории в штате Мичиган ученый вырастил на питательной среде 12 клеточных линий Escherichia coli и наблюдает за ними в течение вот уже 34 лет! В течение всего этого периода Ленски и его коллеги ежедневно обновляли питательную среду и раз в пару месяцев замораживали образцы для дальнейшего анализа. Этот эксперимент был назван The long-term evolution experiment (LTEE) и стал крайне важным для современной эволюционной биологии. В течение 75 000 поколений бактерии показали удивительную приспособленность и развили некоторые удивительные черты. Однако в прошлом месяце все 12 линий бактерий были заморожены для того, чтобы вскоре начать новую жизнь в лаборатории Джеффри Баррика (Jeffrey Barrick), эволюциониста из Техасского университета в Остине. В начале 2000-х Баррик был постдоком Ленски и уже работал под его руководством над LTEE.

В интервью журналу Nature Ричард Ленски делится: он не предполагал, что эксперимент продлится так долго, и планировал проследить эволюцию E. coli всего в течение 2000 поколений. Отвечая на вопрос о том, что его мотивировало продолжать эксперимент так долго, Ленски ответил, что это был, в сущности, простой эксперимент, и объем ежедневной работы по его поддержанию не превышал получаса. Со временем появлялись новые технологии, которые позволяли получать все новые экспериментальные данные. Так, например, появилась возможность достаточно недорого секвенировать геном этих бактерий. Баррик присоединился к эксперименту, когда бактерии пережили уже более 40 000 поколений, и его вдохновила возможность вживую наблюдать эволюцию целых организмов. Говоря о тех результатах эксперимента, которые его поразили, Ленски отмечает: он предполагал, что роль случайности в эволюции гораздо более высока, чем они наблюдали на самом деле. В течение первых нескольких тысяч поколений все линии демонстрировали невероятно схожее развитие. Несмотря на это, одна из клеточных линий смогла удивить исследователей, обретя способность метаболизировать цитрат наравне с глюкозой. Кроме того, исследователей поразило то, что геном этих бактерий не сократился за 75 000 поколений жизни на простой питательной среде, что должно быть характерно для типичных эндосимбионтов. Возможно, дело в том, что для бактерий 75 000 поколений не такой большой срок и сокращение генома можно будет наблюдать в будущем.

Ленски также отмечает, что решил передать LTEE в лабораторию Баррика в связи с тем, что находится уже не в таком молодом возрасте, а его лаборатория становится все меньше, и это может стать проблемой для нормального поддержания работы над экспериментом. При этом Джеффри Баррик уверен, что у него получится продолжить эксперимент с той же чистотой и аккуратностью, что и в лаборатории Ленски. В ответ на вопрос, что бы Ленски пожелал Баррику в его дальнейшей работе, профессор ответил: Keep calm and go on. Помимо лаборатории Ленски и Баррика, замороженные образцы этих удивительных колоний также находятся в лабораториях во Франции и других странах, что дает основания полагать, что этот эксперимент продлится еще очень долго. — Legendary bacterial evolution experiment enters new era, «Биомолекула»: «Модельные организмы: кишечная палочка».

Экология

О перспективах международного проекта по спасению популяции белых медведей Северного полюса

В 1965 году в Фэрбенксе, Аляска, собрались ученые из стран, граничащих с Полярным кругом: СССР, США, Дании и Норвегии, чтобы разработать стратегию защиты белых медведей, популяция которых быстро сокращалась из-за спортивной охоты. Эта встреча привела к подписанию в 1973 году Соглашения о защите белых медведей, одного из первых соглашений о совместной защите дикой природы и первого политического соглашения между странами арктического пояса. Соглашение обещало с помощью международного сотрудничества защитить белых медведей от тревожных изменений современного мира. В новой статье журнала Science рассказывается о новых вызовах для создателей этого соглашения и о перспективах спасения вида белых медведей. — A new polar bear population.

Глобальное потепление таит опасность для белых медведей, но надежда есть

Еще одна заметка о белых медведях рассказывает историю популяции из нескольких десятков особей, изолированных от других представителей вида во фьордах на юго-востоке Гренландии. Большинство белых медведей (Ursus maritimus) нуждаются в плотном ледовом покрове для успешной охоты на тюленей и размножения, поэтому обнаружение данной популяции дает надежду ученым, что некоторые представители этого вида смогут пережить глобальное потепление и сокращение ледового покрова Арктики. В исследованном регионе ледяной покров держится всего около 100 дней в году, в отличие от арктических регионов, где обитают другие популяции белых медведей и где ледяной покров держится много месяцев. Проведя генетический анализ этой группы особей, исследователи пришли к выводу, что эта популяция изолирована от других представителей вида уже по крайней мере около 200 лет. Представители этой популяции не покидают своих фьордов — это подтверждают данные, полученные при наблюдении за животными. Даже когда медведь оказывается на льдине, которую течение вдоль восточного побережья Гренландии быстро увлекает далеко от дома, он чаще всего спрыгивает в воду, выбирается на берег и возвращается пешком в места своего обитания. Исследование этой популяции белых медведей дает надежду на сохранение их вида, несмотря на все сокращающийся ледяной щит Арктики. — Polar bear population discovered that can survive without sea ice.