Подписаться
Оглавление
Биомолекула

SciNat за апрель 2023 #4: нервная ткань без синапсов, восстановление митохондрий после стресса и перспективная мишень для лечения мужского бесплодия

SciNat за апрель 2023 #4: нервная ткань без синапсов, восстановление митохондрий после стресса и перспективная мишень для лечения мужского бесплодия

  • 277
  • 0,1
  • 0
  • 1
Добавить в избранное print
Дайджест

На загадочной обложке нового выпуска Science красуется гребневик Mnemiopsis leidyi. Устройство его нервных сетей ни много ни мало бросает вызов современным представлениям об эволюции связей нейронов и их коммуникации. При помощи трехмерного анализа ученые обнаружили, что нервные клетки гребневика не образуют синапсов, а вместо этого формируют непрерывную мембранную сеть. Кстати, ярким оранжевым и золотым цветом показана частичка нервной сети гребневика. — Syncytial nerve net in a ctenophore adds insights on the evolution of nervous systems.

22 апреля человечество отмечает День Земли! Новые выпуски Science и Nature собрали статьи ученых о живых системах, обитающих в разных частях планеты. На этой неделе можно узнать об эволюции раковых клеток, поражающих тасманийского дьявола, о том, сколько и когда спят морские слоны, почему у скатов такие большие плавники, а также о проходящей популярности самцов гуппи с необычным окрасом. Кроме того, исследователи проникли в тайны микрообъектов, таких как вирусы Эпштейна–Барр и гриппа. Приятного чтения!

Партнер дайджеста — Университет «Сириус»

Университет Сириус

Университет «Сириус» — это качественно новый подход к образованию и научно-исследовательской деятельности. В нем нет привычных факультетов и кафедр, ядро университета составляют Научные центры по приоритетным для России направлениям, которые возглавляют ученые с мировым именем.

Клеточная биология

Как митохондрии восстанавливаются после стресса

Коллектив американских исследователей раскрыл молекулярные механизмы, посредством которых клетки восстанавливают потери митохондрий после повреждения во время стресса. Интересно, что в этом задействована протеинкиназа AMPK, которая чувствительна к изменению уровня АТФ и регулирует энергетический обмен. Ученые оценили паттерны экспрессии генов в клетках без АМРК и с активным ферментом, которые подвергали митохондриальному стрессу.

Как показали эксперименты in vitro, вызванное стрессом повреждение митохондрий запускает двухэтапную реакцию восполнения их числа. На первом этапе клетки избавляются от поврежденных органоидов при помощи лизосом через запуск аутофагии. Чтобы это стало возможным, активированная АМРК фосфорилирует белок FNIP1, после чего его комплекс с FLCN становится неактивным, а вместе с ним и ГТФаза RacC. Комплекс RacC-mTOR-TFEB распадается, транскрипционный фактор EB (TFEB) покидает мембрану лизосомы и достигает ядра. Здесь он активирует гены, связанные с аутофагией. На втором этапе TFEB стимулирует экспрессию белков PGC1α и ERRα, которые здесь же в ядре запускают экспрессию второй группы генов, определяющих образование новых митохондрий.

Совершенное открытие, по мнению авторов, будет полезным в разработке терапии заболеваний, которые сопровождаются дисфункцией митохондрий: от нейродегенерации до диабета 2 типа и рака. — Induction of lysosomal and mitochondrial biogenesis by AMPK phosphorylation of FNIP1, «Биомолекула»: «Тайная жизнь митохондрий», «Как появились митохондрии (рассказ, похожий на сказку)».

Онкология

Палка о двух разновидностях рака дьявола

Нелегко приходится тасманийскому дьяволу Sarcophilus harrisii, популяция которого сокращается не только по вине человека, но и из-за смертельного онкологического заболевания — лицевых опухолей (devil facial tumor disease, DFTD). Обнаружены две линии раковых клеток (devil facial tumor, DFT), которые вызывают этот недуг: DFT1 и DFT2. Ученые из Британии, Австралии и Исландии проследили эволюцию двух линий, для чего проанализировали 78 и 41 геном клеток DFT1 и DFT2, соответственно.

Построив филогенетическое древо, исследователи установили, что линия DFT1 впервые появилась в 1986, а DFT2 — в 2011 году. Несмотря на менее длительный срок существования, клетки второй линии мутируют быстрее, чем клетки первой линии. Причем скорость изменения DFT2 превышает таковую у DFT1 по разным видам мутаций, включая замены, перестройки, вставки транспозонов и изменение числа копий. Ученым также удалось выявить гипермутации в линии DFT1, причиной которых стало нарушение репарации ДНК (mismatch repair, MMR). Кроме того, ученые обнаружили свидетельства положительного отбора для нескольких локусов, например, инактивирующих вариантов гена транскрипционного фактора Mga или генов, связанных с утратой Y-хромосомы. При этом результаты отбора различаются для DFT1 и DFT2. — The evolution of two transmissible cancers in Tasmanian devils, «Биомолекула»: «Заразный рак: правило или исключение?».

Генетическое редактирование

Спасение от спинальной мышечной атрофии за одну процедуру (пока у мышей)

Спинальная мышечная атрофия (СМА) возникает из-за дефицита белка SMN, вызванного мутацией в соответствующем гене в двигательных нейронах. Белок SMN задействован в синтезе сплайсосом и, следовательно, важен для созревания РНК. Существующая терапия СМА требует многократного введения препарата, лечебный эффект которого теряется со временем. Ученые из разных университетов США рассудили, что восстановление экспрессии генов Smn путем редактирования поможет устранить недостатки существующих терапевтических методов.

В ходе коллаборации исследователи разработали 79 стратегий восстановления белка SMN при помощи редактирования оснований в пяти регуляторных областях гена Smn2. Затем проверили их эффективность в опытах in vitro и in vivo. Каждая из предложенных стратегий приводила к росту содержания белка от 9 до 50 раз. В мышиной модели СМА введение в желудочки мозга вектора, экспрессирующего редактор оснований, продлило жизнь и сохранило способность к движению у грызунов. Одноразовое введение такого вектора в сочетании с действующим препаратом для лечения СМА — нусинерсеном — значительно улучшило состояние мышей. В частности, животные, прошедшие такую процедуру, жили (в среднем) в шесть раз дольше остальных собратьев.

В заключение, авторы выразили надежду, что предложенная ими стратегия генетического редактирования найдет применение в лечении людей с СМА. В этом ученых дополнительно убедила совместимость технологии редактирования оснований с нусинерсеном, что открывает перспективы для клинического применения подхода. — Base editing rescue of spinal muscular atrophy in cells and in mice.

Вирусы и вакцины

Секреты онкогенности вируса Эпштейна–Барр

Инфекция человека вирусом Эпштейна—Барр (ВЭБ) из семейства герпесвирусов ассоциирована с развитием рака, например, лимфомы и рака желудка. В зараженных клетках синтезируется вирусный белок EBNA1, который связывается с вирусной ДНК и позволяет ей реплицироваться. Ранее обсуждалось возможное участие этого белка в трансформации клеток, а в новой статье американские ученые описали молекулярный механизм этого процесса.

Они сообщили, что EBNA1 может связываться с участком на длинном плече 11-й хромосомы (11q23), где расположен кластер повторяющихся последовательностей размером в 18 пар нуклеотидов. Его строение схоже с палиндромными последовательностями вирусной ДНК, взаимодействующими с белком. Контакт EBNA1 с геномом клеток хозяина происходил через ДНК-связывающий домен, который провоцировал появление ломких участков в 11 хромосоме и ее разрушение. Аномальные хромосомные фрагменты с центромерой и без, выявленные при микроскопии, нарушали равномерное распределение генетического материала между дочерними клетками. В результате образующиеся после деления клетки обладали измененным числом копий генов. Для инициации разрушения хромосом было достаточно повысить содержание EBNA1 в клетках в два раза.

Чтобы понять, насколько часты мутации 11 хромосомы при связанном с ВЭБ раком, ученые проанализировали данные полногеномного секвенирования 78 ВЭБ-положительных образцов карциномы носоглотки человека. Из них 81% образцов содержали следы хромосомных перестроек. Исследователи дополнительно изучили результаты секвенирования более двух тысяч образцов 38 видов рака (ВЭБ-положительных и отрицательных) и отметили схожую закономерность.

Авторы пришли к выводу, что вирусный белок EBNA1, который синтезируется в инфицированных вирусом Эпштейна—Барр клетках, вызывает хромосомные мутации и таким образом дестабилизирует геном клеток человека. — Chromosomal fragile site breakage by EBV-encoded EBNA1 at clustered repeats.

Вакцина против разных штаммов вируса гриппа становится более реальной

Создание универсальной вакцины против вируса гриппа — сложная задача, поскольку штаммы гриппа быстро мутируют. В частности, мутации изменяют строение головки гемагглютинина в составе оболочки вируса. Для выработки кросс-реактивного иммунитета, который мог бы защитить от разных штаммов гриппа, ученые разработали вакцину H1ssF с ферритиновыми наночастицами, переносящими гемагглютинин Н1 без головки. В Science вышли сразу две статьи, которые сообщают о результатах первой фазы клинических испытаний H1ssF. В исследовании приняли участие 52 добровольца в возрасте от 18 до 70 лет, которые получили одну или две дозы вакцины.

Иммунизация как одной, так и двумя дозами вакцины была безопасной для участников. Из побочных эффектов добровольцы отметили болезненность в месте введения (10%), головные боли (10%) и недомогание (6%). Вакцинация вызвала стойкие иммунные реакции: нейтрализующие антитела сохранялись в крови людей больше года с момента введения. Реакции В-лимфоцитов, простимулированные H1ssF, показали кросс-реактивный характер и были нацелены на два консервативных эпитопа в составе гемагглютинина. Причем бóльшая часть ответов В-клеток и антител была направлена против центральной части H1. Такой иммунитет оказался эффективным против разных штаммов вируса гриппа А.

Авторы исследования считают, что полученные результаты вселяют оптимизм. Вакцина с гемагглютинином, лишенным головки, вызывала устойчивый иммунный ответ у людей разных возрастов и не представляла опасности для их жизни. — An influenza hemagglutinin stem nanoparticle vaccine induces cross-group 1 neutralizing antibodies in healthy adults, An influenza H1 hemagglutinin stem-only immunogen elicits a broadly cross-reactive B cell response in humans, «Биомолекула»: «Гонки с вирусом: эпидемиология и экология вируса гриппа», «Уроки свиного гриппа».

Нейробиология

Нервная ткань без синапсов

Два выдающихся ученых, какими были Сантьяго Рамон-и-Кахаль и его последователь Чарльз Скотт Шеррингтон, в свое время раскрыли фундаментальные закономерности строения нервной ткани. В частности, благодаря им стало известно, что нейроны анатомически самостоятельны и взаимодействуют посредством контактов — синапсов.

В новой работе исследователи из Норвегии, Британии и Германии сообщили о том, что нервная ткань гребневиков Ctenophora, которые эволюционно родственны обладающим нервной системой животным, устроена иначе. Ученые воспользовались электронной микроскопией с последующей 3D-реконструкцией для изучения нервных контуров у гребневиков. Обнаружили, что нейроны в составе сетей не являются отдельными единицами. Напротив, клетки, скорее, образуют общую массу — синцитий — за счет объединения мембран аксонов.

По мнению авторов, полученные результаты указывают на альтернативный вариант организации нервной ткани, который отличается от таковой у книдарий и билатерально-симметричных животных. — Syncytial nerve net in a ctenophore adds insights on the evolution of nervous systems, «Биомолекула»: «В полном объеме: синаптические везикулы в трехмерной модели синапса», «Сотворивший нейробиологию: Сантьяго Рамон-и-Кахаль».

Насколько глубок сон на глубине?

Исследователи из США, Британии и Швейцарии, помня о важности сна в жизни животных, решили узнать, как морские млекопитающие удовлетворяют потребность в нем. Эти животные способны спать как на суше, так и в воде, в которой могут проживать месяцами. Водный сон сопряжен со множеством трудностей, например, в выборе подходящего места и времени для отдыха. Авторы работы изучили электрическую активность мозга северных морских слонов Mirounga angustirostris, обитающих в заливе Монтерей у побережья Калифорнии. Затем сопоставили полученные результаты с данными о нырянии животных и их движении во время сна (актиграфии).

После наблюдения за 334 особями M. angustirostris, которые суммарно совершили более 500 тысяч погружений, ученые пришли к выводу, что сон этих тюленей в естественных условиях составлял всего два часа в сутки и продолжался, пока животное спускалось на глубину чуть больше 300 метров. В отличие от других морских млекопитающих, M. angustirostris переходили к полноценному, без каких-либо движений быстроволновому REM-сну на бóльшей глубине, чем обитают опасные для них хищники.

Авторы отметили интересный факт. Сон морских слонов оказался одним из самых краткосрочных и близок к антирекордному времени сна у других слонов, правда, обитающих на суше — африканских. — Brain activity of diving seals reveals short sleep cycles at depth, «Биомолекула»: «Мозг и сон. Факты в картинках», «Доктор Сон: как сон спасает нам жизнь».

Этология

Почему потомки успешных самцов гуппи не популярны среди ровесниц

Американские и канадские ученые заинтересовались, к каким в долгосрочной перспективе последствиям может привести выбор самками гуппи самцов с редкими формами окраса. Исследователи наблюдали за рыбками в природе на протяжении десяти поколений.

Оказалось, что самки действительно предпочитали самцов-«неформалов». В дальнейшем такие самки получали косвенное преимущество благодаря своим «сыновьям», которые, как и их родитель мужского пола, обладали редким узором и пользовались успехом среди ровесниц. Однако для «внучатых» поколений рыбок такой «прикид» становился бесполезным из-за широкого распространения в популяции.

В своей работе ученые продемонстрировали, как предпочтение самками самцов с определенным фенотипом может повлиять на состояние популяции на протяжении нескольких поколений. Кроме того, авторы описали механизм, посредством которого выбор самцов с редкими формами признака устойчиво сохраняется в популяции. — Female preference for rare males is maintained by indirect selection in Trinidadian guppies.

Физиология

Новая мишень для лечения бесплодия/контрацепции у мужчин

Американские исследователи пополнили копилку знаний молекулярных механизмов сперматогенеза — созревания мужских половых клеток, сперматозоидов. Специалисты проанализировали транскриптомы тканей семенников (мужских половых желез) у мышей, свиней, крупного рогатого скота и людей. В качестве ключевого регулятора сперматогенеза млекопитающих авторы назвали белок из числа α-аррестинов, который закодирован в гене Arrdc5.

При помощи генетического редактирования ученые создали мышей с нокаутом Arrdc5. Такие самцы были стерильны: в их сперме сократилось число сперматозоидов, некоторые из которых утратили подвижность и характерную структуру. При помощи опытов in vitro исследователи подтвердили неспособность сперматозоидов к оплодотворению яйцеклеток. Причина патологии крылась в нарушении заключительного этапа созревания половых клеток, когда из округлых и неподвижных спермий образуются подвижные сперматозиоды с хвостиком. В то же время, самки с нокаутом гена сохранили способность к оплодотворению и рождению потомства, что подтвердило роль продукта экспрессии Arrdc5 в образовании именно мужских половых клеток.

Размышляя о прикладном значении полученных результатов, авторы пишут, что молекулы аррестинов и кодирующие их гены могут стать потенциальной мишенью для контрацепции нового типа: более безопасной для мужского организма, чем существующие способы. — ARRDC5 expression is conserved in mammalian testes and required for normal sperm morphogenesis, «Биомолекула»: «Барьерная контрацепция без презерватива», «Прорыв в лечении бесплодия».

Адаптации

Плавники скатов обязаны своей формой пространственной структуре хроматина

Похожие на крылья плавники скатов, представителей хрящевых рыб, привлекают к ним восхищенные взгляды людей. Не стали исключением авторы новой статьи в журнале Nature, которые заинтересовались эволюционным происхождением и молекулярными детерминантами этих структур в эмбриональном развитии. Проживая в разных уголках мира, ученые создали команду, собрали геном ежового ската Leucoraja erinacea и изучили его. В конечном итоге, составили список из более 26 тысяч генов, 89% которых были гомологичны генам других видов.

Авторы заключили, что акулы и скаты отделились от общего предка около 286 миллионов лет назад. Несмотря на прохождение крупного временного промежутка с момента расхождения ветвей, скаты сохранили значительное сходство с предковыми формами. На консервативность их кариотипа указывает, например, содержание в нем нескольких микрохромосом.

Генетический материал скатов мог образовывать петли, из которых, в свою очередь, формировались домены. Гены в их составе оказались связаны с Wnt- и РСР-путями, которые, как известно, регулируют деление и дифференцировку клеток. Одним из генов, который привлек внимание ученых своей высокой активностью, стал prickle1. Его инактивация у зародышей ската нарушала рост плавников в ширину. Кроме того, исследователи установили связь энхансера с формой плавников. Он взаимодействовал с несколькими генами Hoxa и оставался активным только в тканях скатов.

Авторы написали, что изложенные результаты указывают на важную роль организации генома и его регуляторных участков в эволюции такого загадочного признака, как строение плавников у скатов. — The little skate genome and the evolutionary emergence of wing-like fins.

Комментарии