Дайджест вышел при поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации в рамках инициативы «Десятилетие науки и технологий».

---

Министерство образования России активно содействует популяризации науки, поддерживает молодых исследователей и формирует передовую инфраструктуру для отечественных институтов и университетов.

---

«Десятилетие науки и технологий» — это масштабная государственная инициатива в России, проводимая с 2022 по 2031 год. Проект включает в себя комплекс инициатив, проектов и мероприятий. Все они направлены на усиление роли науки и технологий в решении важнейших задач развития общества и страны.

Молекулярка

Молекулярный переключатель клеточной пластичности

Молекулярные сигналы, отвечающие за фенотипическую пластичность — характерную особенность раковых клеток, — давно представляют особый интерес для науки и медицины. В новом исследовании, результаты которого опубликованы в Nature, ученые обнаружили, что РНК-связывающий белок ZFP36L2 играет роль такого молекулярного переключателя, помогающего клеткам кишечника «перевоплощаться» в стволовые — этот процесс, называемый дедифференцировкой, критически важен для заживления ран и образования метастазов при колоректальном раке. ZFP36L2 мутирован у 5–10% пациентов с этим типом опухолей, и, как показали эксперименты, у мышей его потеря блокирует регенерацию кишечника, а у человека — препятствует формированию метастазов классического типа. Механизм работы белка при этом следующий: ZFP36L2 захватывает стресс-ассоциированные молекулы мРНК с особыми AU-богатыми участками и собирает их в динамические конденсаты, что ведет к разрушению этих мРНК и завершению стрессового ответа. При дефиците ZFP36L2 клетки теряют способность возвращаться в стволовое состояние, сворачивая на путь неканонической пластичности, а это, как выяснилось, сопряжено с неблагоприятным прогнозом для пациентов. — ZFP36L2 orchestrates stress-adaptive plasticity in regeneration and cancer.

Ген «правильного» метаболизма

Внутри наших клеток существуют тонко настроенные регуляторы обмена веществ — гены, отвечающие за энергетический метаболизм. Международная команда ученых проанализировала экзомы более миллиона человек в Америке, Европе и Азии и обнаружила: ультраредкие варианты гена FNIP1 (встречается всего у 0,01% людей), приводящие к укорачиванию белка, связаны с низким уровнем жиров в крови, с содержанием жира в печени и — что самое поразительное — почти на 60% уменьшают вероятность кардиометаболических заболеваний. Эксперименты на мышиных моделях подтвердили: нокдаун FNIP1 защищает от ожирения, улучшает чувствительность к инсулину и уменьшает содержание жира в печени. Любопытно, что почти 40% из 59 выявленных «генов энергетического обмена» уже являются мишенями для существующих или разрабатываемых лекарств. — FNIP1 variants are associated with favourable metabolism in 1 million humans, «Биомолекула»: «Нутригеномика: питание vs. заболевания».

Молекулярный клей — новый способ охоты за белками

Фармакология давно мечтала научиться не просто блокировать нежелательные белки, а устранять их путем целенаправленного деградирования в протеасоме. Новый прорыв в этой области совершили исследователи, разработав платформу для систематического поиска «молекулярного клея» для E3-лигаз и обнаружив вещество M12, которое перепрограммирует E3-лигазу DCAF11 для деградации белка DDX18. Соединение M12 действует как пролекарство: попадая в клетку, оно активируется с помощью глутатиона — нашего собственного антиоксиданта, — и именно глутатионовая часть молекулы связывается с DCAF11, а открытая часть M12 облегчает привлечение неосубстрата. Дальше — дело техники: E3-лигаза навешивает на подставленную мишень убиквитиновые метки, обрекая ту на уничтожение. — DCAF11-dependent molecular glue degrader activated by glutathionylation, «Биомолекула»: «Голодные химеры: направленный протеолиз в качестве лекарства».

Митохондриальный «датчик» уровня гема

Каждый четвертый житель планеты страдает анемией, и одна из главных загадок этого состояния до сих пор оставалась неразгаданной: как в клетке контролируется уровень гема — ключевого компонента гемоглобина? Оказывается, главный «датчик» гемового голода находится не в цитоплазме, а внутри митохондрий. При нехватке гема активируется белок-ножницы OMA1, который высвобождает белок DELE1, и тот, оказавшись в цитоплазме, «выпускает на свободу» ингибирующий гем из фермента HRI. Этот элегантный механизм оказался эволюционно древним: он работает не только у человека, но и у бескровных беспозвоночных, — а значит, природа придумала его задолго до появления кислородного транспорта на основе гемоглобина. Самое же многообещающее для медицины открытие в том, что, фармакологически воздействуя эту систему, можно увеличить экспрессию фетального гемоглобина в клетках. — An ancient mitochondrial program tunes translation to haem availability, «Биомолекула»: «Немного о железе. Практика».

Нейробиология

Как астроциты помогают Т-клеткам в развитии рассеянного склероза

Долгое время считалось, что рассеянный склероз (и его мышиная модель — экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит) — это Т-клеточноопосредованное аутоиммунное заболевание ЦНС. Однако современный взгляд на это заболевание отдает существенную роль в его развитии астроцитам. Как показало новое исследование, результаты которого были опубликованы в Nature, астроциты способны напрямую взаимодействовать с CD4+ Т-клетками, что приводит к активации белка CD40 — важнейшего участника нейровоспаления. Это запускает в астроцитах каскад событий: внутри клеток накапливаются липидные капли, которые служат топливом для активации провоспалительного фактора NF-κB, а также осуществляется презентация антигенов. Результат — усиленная атака Т-хелперов 17-го типа и усугубление аутоиммунного воспаления. — Antigen presentation by CD40+MHC-II+ astrocytes promotes CNS autoimmunity, «Биомолекула»: «Болезнь Паркинсона и астроциты: новый взгляд на лечение нейродегенеративных заболеваний», «От астроцита до нейрона: история одного превращения в живом мозге».

Роль зрения в эволюции мозга приматов

Мозг млекопитающих может значительно различаться по размеру у разных видов. Так, мозг приматов достаточно крупный по отношению к размеру тела. Достаточно долго это приписывали развитию лобных долей, лежащим в основе эволюции мозга приматов. Однако новое исследование, результаты которого были опубликованы в Science, выдвигает другую теорию: с помощью виртуальных слепков черепной коробки ископаемых приматов, живших десятки миллионов лет назад, выяснилось, что лобная доля росла постепенно и пропорционально остальному мозгу без резких скачков. А вот расширение неокортекса — ключевое и значимое отличие мозга приматов от мозга других млекопитающих, связанное с обработкой визуальной информации. Вероятно, именно развитие зрения послужило драйвером эволюции неокортекса. — Fossil evidence favors a role for vision in the modular evolution of the primate neocortex, «Биомолекула»: «Молекулярная эволюция мозга — от обезьяны до человека».

Как реснички астроцитов управляют эмоциями

Реснички астроцитов — это одиночные органеллы на основе микротрубочек, выступающие из тела глиальных клеток. Казалось бы, как они могут быть связаны с нашей реакцией на стресс? Ученые обнаружили, что во время стресса астроциты —клетки миндалевидного тела, главного эмоционального центра мозга — имеют укороченные реснички, а экспрессия генов, отвечающих за их сборку, снижается. Предположив, что восстановление таких клеточных «антенн» может иметь положительный эффект, исследователи активировали на астроцитах рецептор S1PR1 (рецептор, сопряженный с G-белком): длина ресничек восстановилась, а стрессовое поведение у мышей заметно улучшалось. При целенаправленном нарушении работы гена, отвечающего за образование ресничек астроцитов, менялись некоторые поведенческие реакции, связанные со стрессом, и экспрессия генов астроцитов и паренхимальных клеток у животных моделей. У людей же экспрессия этих генов оказалась нарушена при стресс-ассоциированных заболеваниях головного мозга. — Amygdala astrocyte primary cilium mechanisms contribute to stress behaviours.

Онкология

Биобанк опухолевых органоидов

Опухолевые клеточные линии десятилетиями служат основополагающими моделями для исследования и разработки лекарств. Однако у них есть серьезный недостаток: они не отражают генетическое разнообразие настоящих опухолей и не связаны с конкретными пациентами и случаями заболевания. Поэтому международная команда ученых создала живую библиотеку из 256 опухолевых органоидов, выращенных напрямую из тканей пациентов с раком кишечника, пищевода, яичников, поджелудочной железы и желудка. Каждый такой органоид охарактеризован и снабжен полным «паспортом»: геном, транскриптом, клиническая история больного, а для 162 из них провели еще и геномный CRISPR-скрининг, выявив важные для опухоли гены и уязвимости. Оказалось, что можно найти уязвимости, специфичные для редких подтипов рака, и — что особенно ценно — отследить, как опухоль перестраивает свою жизнедеятельность после терапии на парных образцах «до и после». — A tumour-derived organoid biobank maps cancer gene dependencie, «Биомолекула»: «От эксперимента до индустрии: как органоиды строят мост между наукой и бизнесом», «Ты не пройдешь: в поисках идеальной системы для доклинического тестирования противоопухолевых препаратов».

Родословная рака кожи

Определить, как и из каких клеток образуются раковые опухоли в случае с пациентами достаточно трудно: зачастую от образования опухоли до постановки диагноза проходит много времени. Однако исследователи обратились к мышиным моделям. Обрабатывая их кожу химическими канцерогенами и попутно подсвечивая разные популяции стволовых клеток флуоресцентными метками, они впервые проследили всю родословную опухоли. Оказалось, что кожный рак почти всегда стартует из Lgr6+ и Lrig1+ стволовых клеток верхней части волосяного фолликула, и лишь очень редко из Lgr5+ клеток, которые чаще связывали с развитием злокачественных новообразований. При этом каноническая мутация Hras Q61L клонально размножалась в инициированных клетках, делящихся под действием канцерогенов. Однако спонтанные мутации Kras также размножались, но не приводили к образованию опухолей, пока ген Hras не был удален. — Chemically induced skin tumors arise from long-lived stem cells of the upper hair follicle.

Вирусология

Ковидный хвост: кто виноват в затяжных симптомах?

Практически каждый из нас носит в себе «дремлющие» под надзором иммунитета хронические вирусные инфекции. Однако они могут активироваться в ответ на физиологический стресс или заболевания (в том числе на SARS-CoV-2). Исследователи, результаты работы которых можно изучить в новом выпуске Nature, проследили за историей болезни 1154 госпитализированных пациентов с COVID-19 и обнаружили масштабное пробуждение сразу нескольких семейств вирусов в ответ на инфекцию (например, герпесвирусы, анелловирусы), с различной временной динамикой для разных вирусов. Интересно, что вирусная реактивация происходила вовсе не только у людей с ослабленным иммунитетом — напротив, она часто наблюдалась у вполне иммунокомпетентных пациентов и шла рука об руку с системным воспалением. Более того, с долгим течением COVID-19 оказалась связана целая группа анелловирусов — возможно, именно они помогают объяснить затяжные симптомы у переболевших. — Virus reactivation in acute and long COVID-19, «Биомолекула»: «SARS-CoV-2».

ИИ-разработанный вирусный геном

До сих пор искусственный интеллект неплохо справлялся с дизайном отдельных белков, но собрать целый геном — куда более сложная и амбициозная задача. В исследовании, опубликованном в новом выпуске Science, ученые впервые перешагнули этот рубеж: обучив языковые модели на миллионах природных вирусных геномов, они поручили ИИ спроектировать с нуля полные геномы бактериофагов, используя в качестве шаблона фаг ΦX174. Исследователи получили 16 жизнеспособных вариантов. Коктейль из ИИ-созданных фагов быстро преодолел устойчивость Escherichia coli к ΦX174, что открывает путь к фаговой терапии с использованием ИИ. Но есть и тревожный звонок: технология генерации вирусных геномов уже разработана, а правил, которые не дали бы ей превратиться в оружие, пока не существует. — Generative design of bacteriophages with genome language models, «Биомолекула»: «Бактериофаги», «Искусственный интеллект в биологии».

Биология растений

Как материнские хромосомы сахарного тростника обошли мейоз

Обычно при созревании половых клеток мейоз честно делит генетический материал пополам, но природа любит исключения. Именно такое исключение больше ста лет интересовало биологов, изучавших сахарный тростник: у межвидовых гибридов геномов оказывается не поровну, а в пропорции два к одному в пользу материнского генома. В новом исследовании ученые собрали полные геномы обоих родительских растений и восьми гибридов первого поколения и увидели, что материнские хромосомы представляют собой 40 пар частично перекомбинировавших сестринских хроматид — то есть яйцеклетка прошла через так называемую реституцию второго деления и сохранила около 62,5% материнского генетического разнообразия. При этом исследователи обнаружили два класса точек рекомбинации, включая ранее неизвестную конфигурацию. — Uncovering the mechanism of female restitution in sugarcane hybrids.

Микробиология

Как Candida auris обманывает иммунную систему

Грибок Candida auris, обнаруженный 20 лет назад, представляет серьезную угрозу для здоровья людей во всем мире. Этот микроскопический патоген обладает высокой устойчивостью к противогрибковым препаратам и способен длительно сохраняться на коже и поверхностях, вызывая трудноизлечимые инфекции. Недавние исследования показали, что Candida auris умеет незаметно колонизировать кожу, используя волосяные фолликулы для защиты от иммунной системы. Удивительно, но грибок специально увеличивает содержание хитина в своей клеточной стенке, чтобы манипулировать иммунным ответом организма — вместо уничтожения он получает преимущество для выживания. Так, Candida auris вызывает ответ, опосредованный интерфероном-γ (IFNγ), направленный на волосяные фолликулы. IFNγ усиливает колонизацию грибка, передавая сигналы кератиноцитам и подавляя программы противогрибковой защиты эпителия. Это открытие объясняет, почему Candida auris так трудно искоренить, и открывает новые пути для разработки методов профилактики и лечения опасных инфекций. — The fungal pathogen Candida auris exposes chitin to trigger IFNγ and persist in hair follicles.

Зоология

ДНК из прошлого

Когда-то бизоны были живой стихией Северной Америки — десятки миллионов животных свободно кочевали по континенту, тысячелетиями сосуществуя с коренными народами. Европейская колонизация почти поставила точку в этой истории: к концу XIX века от многомиллионных стад остались лишь жалкие сотни. В новом исследовании ученые прочитали геномы 115 древних и 45 современных бизонов и выяснили любопытную вещь: раньше все популяции были генетически перемешаны и составляли единую сеть, а сегодня стада достаточно изолированы друг от друга. Вопреки опасениям, ДНК крупного рогатого скота у большинства современных бизонов практически нет — скрещивание с домашним скотом оказалось куда менее масштабным, чем считалось. Древняя ДНК не просто рассказывает о прошлом популяции, а предлагает стратегию для восстановления этого исчезающего вида. — Paleogenomic insight into the collapse, recovery, and management of American bison.