Нейробиология

Как вернуть микроглии восстанавливающую функцию

После черепно-мозговой травмы запускается процесс самовосстановления организма. Однако уже через несколько месяцев он затухает, и неврологические нарушения могут остаться на всю жизнь. Ключевую роль в спонтанном восстановлении играет микроглия — иммунные клетки мозга, которые в норме помогают «ремонтировать» поврежденную нервную ткань. В новом исследовании, результаты которого были опубликованы в Nature, ученые выяснили, что эти клетки-помощники никуда не исчезают, а просто теряют свои полезные свойства под действием белка ZFP384 — транскрипционного регулятора, который подавляет работу генов, необходимых для нейрорепарации. Механизм работает так: ZFP384 снижает взаимодействие хроматина, опосредованное ДНК-связывающим белком YY1, блокируя экспрессию генов, связанных с восстановительной функцией, и микроглия превращается в дисфункциональную. Интересно, что с помощью коротких антисмысловых олигонуклеотидов, нацеленных на ген Zfp384, можно вернуть микроглии ее репаративные способности и ускорить восстановление мозга даже на хронической стадии ишемического инсульта. — Sustaining microglial reparative function enhances stroke recovery, «Биомолекула»: «Старение «иммунитета» головного мозга».

Нейроинженеринг без вмешательства в геном

Ученые создали технологию, позволяющую точечно соединять два разных типа нейронов искусственным электрическим синапсом и тем самым моделировать поведение млекопитающих. Статья, посвященная этому исследованию, была опубликована в Nature. Исследователи взяли за основу коннексины белого американского окуня (Morone americana): коннексин 34.7 и коннексин 35, которые в природе обеспечивают сверхбыструю передачу сигналов у рыб. С помощью мутагенеза и компьютерного моделирования авторам удалось модифицировать эти белки так, чтобы их половинки стыковались исключительно друг с другом, образуя электрический синапс, и не реагировали на «местные» коннексины мозга млекопитающих. Технологию успешно проверили на червях и мышах — она усилила связь между заданными популяциями нейронов и, соответственно, изменила поведение животных. Метод получил название LinCx (long-term integration of circuits using connexins) — и он открывает дорогу к прецизионному редактированию нейронных цепей у млекопитающих. — Long-term editing of brain circuits using an engineered electrical synapse, «Биомолекула»: «В полном объеме: синаптические везикулы в трехмерной модели синапса».

Атлас белого вещества от 0 до 100

Всем нам известны стандартные графики роста для отслеживания физического развития, а современная медицина уже научилась строить аналогичные графики для объема мозга и серого вещества мозга. Однако для белого вещества — главной коммуникационной магистрали мозга, связывающей удаленные области в единое целое, — подобного эталона до сих пор не существовало. Международная команда ученых восполнила этот пробел, обработав и стандартизировав более 35 тысяч МРТ-сканов людей со всего мира, и построила пожизненные референсные кривые для белого вещества — от рождения до ста лет. Эти карты показывают, как конкретные пути растут, созревают и постепенно снижают активность с возрастом, и позволяют впервые количественно оценить, насколько мозг конкретного человека отклоняется от здоровой траектории. Поскольку нарушения целостности белого вещества характерны для множества неврологических и психических расстройств, такие эталонные кривые помогут клиницистам в более точном и быстром определении патологий, связанных с белым веществом. — White matter micro- and macrostructure brain charts for the human lifespan, «Биомолекула»: «Мозг под наблюдением: путеводитель по методам нейровизуализации».

Как органы выстраивают свою собственную нервную систему

У каждого внутреннего органа — сердца, поджелудочной железы, кишечника, легких — есть собственная «местная» нервная система, которая координирует их работу и выступает промежуточным звеном между телом и мозгом. Но как из одних и тех же клеток-предшественниц нервного гребня получаются столь разные нейронные архитектуры? Масштабное исследование, опубликованное в Nature, показало двойную логику этого процесса: маршруты миграции клеток нервного гребня предопределены генетически и заранее «рисуют» пространственный каркас будущей нейронной сети органа. А вот молекулярную идентичность нейрона диктует уже само микроокружение: сигналы от клеток органа, и, в особенности, контакт с внеклеточным матриксом инструктируют нейроны, запуская в них органоспецифичные транскрипционные программы. — Lineage and organ signals sequentially build organ intrinsic nervous systems.

Молекулярка

Еще один виновник РАС — некодирующая РНК

Диагностические генетические панели для расстройств аутистического спектра (РАС) сегодня включают около сотни генов, и все они кодируют белки, а связанные с ними симптомы обычно не ограничиваются социальными трудностями — нередко добавляются когнитивные нарушения или синдром дефицита внимания. Однако новое крупномасштабное исследование, охватившее почти десять тысяч пациентов с РАС, указало на принципиально иной тип «виновника» — длинную некодирующую РНК PTCHD1-AS, участок которой теряется при микроделециях X-хромосомы у мальчиков. Когда ученые удалили эволюционно консервативный участок этого гена у мышей, самцы демонстрировали классические аутистические черты — повторяющиеся действия и нарушение социального поведения, что удивительно точно воспроизводит социоповеденческий портрет аутизма. Выяснилось, что PTCHD1-AS работает главным образом в дорсальном стриатуме — богатой ГАМКергическими нейронами области, давно подозреваемой в причастности к аутизму, — и активно экспрессируется там с первой недели жизни. На молекулярном уровне отключение этой РНК нарушало миелинизацию и синаптическую пластичность в стриатуме. Таким образом, исследование впервые выводит на сцену длинные некодирующие РНК как ключевых молекулярных участников симптомов аутизма. — An X-linked long non-coding RNA, PTCHD1-AS, and the core features of autism, «Биомолекула»: «Как искусственные модели головного мозга и омиксные технологии пригодятся в борьбе с аутизмом», «Сотни мутаций в мозге, „гены аутизма“ и ранняя диагностика болезней: ученые поделились новыми данными».

«Будильник» для рибосом

Когда клетка надолго остается без питательных веществ, она впадает в спячку, обратимо отключая синтез белка, — но как именно «спящие» рибосомы снова возобновляют свою работу при появлении ресурсов, оставалось неизученным. С помощью криоэлектронной томографии высокого разрешения ученые заглянули внутрь дрожжевых клеток и обнаружили белок SNOR — рибосомассоциированный фактор, который «садится» на пептидилтрансферазный центр и контактирует с фактором eIF5A во время «голодной спячки». В отличие от классических факторов гибернации, SNOR не просто тормозит ее, а еще и держит в состоянии «боевой готовности», чтобы при попадании в клетку глюкозы запустить ее снова. Вместе с eIF5A он обеспечивает быструю сборку полисом и стремительный выход из спячки. По сути, это элегантный молекулярный модуль, который сопрягает доступность источника углерода с надзором за активным центром рибосомы. — SNOR promotes translation restart after dormancy, «Биомолекула»: «Рибосомы тоже спят: почему белковые машины впадают в гибернацию?».

Как работает протонная помпа растений

Если животные клетки управляют ионным балансом с помощью натриевых насосов, то клетки растений используют протонную помпу — белок, выкачивающий ионы водорода наружу и создающий электрический градиент, от которого зависит многие функции растения: от питания корней до открытия устьиц на свету. Что именно активирует эту помпу, присоединяя фосфат к «хвосту» белка, рассказывает новое исследование, опубликованное в журнале Science. Две разновидности Raf-подобных киназ — C5 и C7 — объединяются в гетерокомплекс и сообща фосфорилируют треонин-881 протонной АТФазы, запуская ее в работу. Самое впечатляющее, что этот механизм оказался эволюционно древним для наземных растений: от скромной маршанции-печеночника до арабидопсиса и пшеницы с рисом. — Raf-like protein kinase heterocomplexes directly regulate the plant plasma membrane H+-ATPase.

Иммунология

Неожиданная роль эозинофилов во время беременности

Во время беременности иммунитет млекопитающих проходит через множество адаптаций: так, системный и плацентарный иммунитет становятся более толерантными. Однако, как показали результаты нового исследования, опубликованного в Nature, материнский иммунитет в барьерных тканях усиливает свою защиту. Исследователи обнаружили, что, начиная с беременности и достигая пика к периоду лактации, в тонком кишечнике накапливаются эозинофилы — те самые клетки, которые мы привыкли ассоциировать с аллергией и паразитарными инфекциями. Оказалось, что эозинофилы способствуют дифференцировке бокаловидных клеток кишечника, что приводит к увеличению выработки слизи и созданию мощного барьера против бактериальных инфекций. Этот физиологический «ремонт» кишечника сохраняется неделями даже после прекращения вскармливания, обеспечивая долговременную защиту и матери, и потомству в мире, полном патогенов. — Eosinophils drive intestinal remodelling and innate defence in reproduction, «Биомолекула»: «Аллергия: победоносное поражение».

Экотипы опухоли: почему химиотерапия побеждает не всегда и при чем здесь макрофаги

Тройной негативный рак молочной железы — один из самых агрессивных подтипов злокачественных новообразований, и химиотерапия помогает лишь половине пациенток. Новое исследование, опубликованное в Nature, способно помочь прогнозировать исход химиотерапии. Международная группа ученых провела масштабное молекулярное «картографирование» опухолей: они проанализировали почти 428 тысяч отдельных клеток от 101 пациентки и составили пространственные транскриптомные карты для еще 44 случаев — и все это на образцах, взятых от пациенток, ранее не получавших лечения и прошедших неоадъювантную химиотерапию. Оказалось, что тройной негативный рак можно разделить на четыре молекулярных архетипа, внутри которых скрываются 13 клеточных «программ», а микроокружение опухоли включает 49 различных состояний иммунных и стромальных клеток — многие из них значительно перепрограммированы по сравнению со здоровой тканью. На основе того, как раковые клетки и клетки окружения соседствуют и организуются в пространстве, авторы выделили восемь устойчивых клеточных сообществ, или экотипов. И, вопреки ожиданиям, главными дирижерами хорошего ответа на химиотерапию оказались не T-лимфоциты, а определенные подтипы макрофагов в связке с раковыми клетками. — Ecotypes of triple-negative breast cancer in response to chemotherapy.

Тройная настройка STAT-сигнализации

Природные цитокины работают как молекулярные вилки: они соединяют два рецептора на поверхности клетки и запускают каскад STAT-сигналов, управляющих иммунитетом. Но что, если добавить к такой вилке третье соединение? Ученые сконструировали гибридные молекулы — «Трикины» (Trikines), которые принудительно собирают на мембране не два, а сразу три рецепторных цепи и тем самым включают уникальную, не существующую в природе комбинацию транскрипционных программ STAT3 и STAT5. Причем все это происходит без генной инженерии самой клетки — достаточно просто добавить Трикин снаружи. Интерлейкин-2-овый Трикин удерживал Т-клетки от истощения, поддерживал их стволовые качества и обеспечивал долговременный контроль опухоли без побочной токсичности. А интерлейкин-10, наоборот, «заманивал» иммунные клетки в «холодные» опухоли — например, мелкоклеточного рака легких и поджелудочной железы, — которые обычно «невидимы» для иммунитета. — Rewiring STAT signaling from the cell surface with Trikine immunotherapeutics.

Физиология

«Терапевтическое окно» продолжительности сна

«8 часов сна — лучшее лекарство от старения» — фраза, знакомая каждому, кому небезразлично свое здоровье. На прошедшей неделе в Nature было опубликовано новое исследование, посвященное сну. Исследователи изучили режим сна, данные протеомики и метаболомики пациентов: оказалось, что во всех случаях нарисовалась одна и та же U-образная кривая. «Золотая середина» — от 6,4 до 7,8 часов сна в сутки: именно в этом диапазоне биологический возраст мозга и внутренних органов минимально отклоняется от паспортного, причем точные цифры немного варьируют в зависимости от органа и пола. У тех, кто регулярно спит меньше шести или больше восьми часов, выше риск не только болезней мозга, но и системных недугов вроде депрессии и диабета. Интересно, что механизмы, посредством которых длительная и короткая продолжительность сна связаны с депрессией, различаются: при пересыпе биологическое старение частично выступает посредником, а недосып бьет по психике напрямую. — Sleep chart of biological ageing clocks in middle and late life.

Молекулярный тумблер для роста кардиомиоцитов

Сердце умеет адаптироваться к нагрузкам: у спортсмена его стенки утолщаются, а при некоторых болезнях, наоборот, растягиваются, — но как одна и та же мышечная клетка «выбирает» путь модификации? На этот вопрос отвечает новое исследование, опубликованное в Science на прошедшей неделе. Оказалось, что молекулярным тумблером, переключающим направление роста кардиомиоцитов, служат микротрубочки — динамичные белковые нити внутреннего скелета клетки. Когда микротрубочки стабилизируются, транспорт матричной РНК и синтез новых сократительных белков перенаправляются вдоль ширины клетки, одновременно укрепляются вставочные диски — межклеточные контакты, — и кардиомиоцит утолщается. Если же микротрубочки, напротив, дестабилизировать, вставочные диски ослабевают, а белковый синтез смещается к этим контактам — и клетка удлиняется. Разрушение адгезии во вставочных дисках оказалось достаточным условием для удлинения, но совершенно необязательным для утолщения, то есть два направления роста управляются разными механическими и молекулярными сценариями. — Microtubule dynamics control the direction of cardiomyocyte growth.

Новые технологии в биологии

Полет, вдохновленный пчелами

Крошечные пчелы без GPS и суперкомпьютеров уверенно находят дорогу домой за километры, — а вот миниатюрным дронам такая задача до сих пор была не под силу: навигационные алгоритмы требовали слишком больших вычислительных ресурсов и были ограничены крупными роботами. Инженеры подсмотрели решение у природы и создали Bee-Nav — навигационную систему, повторяющую визуальные ознакомительные полеты медоносной пчелы. Статья об этой технологии на прошедшей неделе была опубликована в Nature. Идея проста до изящества: во время «прогулочного» облета территории крошечная нейросеть (размером от 3,4 до 42 килобайт) запоминает, как выглядит мир с разных точек относительно стартовой точки, и позже, используя примитивную «интеграцию пути», способна вернуться. Поразительно, что для обучения сети достаточно облететь лишь от 0,25% до 10% всей территории — все остальное она достраивает сама. В реальных испытаниях дрон возвращался в радиус полуметра от дома в 100% полетов на 30–110 метров и в 70% полетов на дистанциях до 600 метров — даже при ветре. — Efficient robot navigation inspired by honeybee learning flights.

Живые импланты с бактериями

Терапевтические генно-модифицированные бактерии — инструмент, способный самостоятельно реагировать на воспаление или инфекцию и высвобождать лекарство в очаг патологии. Но как удержать этих крошечных «аптекарей» в нужном месте и не дать им распространиться по организму? До сих пор гидрогели и капсулы демонстрировали устойчивость лишь до двух недель, а затем бактерии неизбежно «вырывались» наружу. Инженеры создали гидрогелевый материал, который сочетает высокую жесткость (чтобы сдерживать деление бактерий) и высокую прочность (чтобы не трескаться при нагрузках, имитирующих движение сустава). В результате имплантируемый скаффолд герметично удерживал бактерий целых полгода, выдерживая многократные механические нагрузки. Внутрь геля заселили генно-модифицированную кишечную палочку с сенсорно-ответным контуром: при обнаружении патогенной синегнойной палочки бактерии выпускали белковый антибиотик пиоцин и успешно справлялись с инфекцией в мышиной модели протезного сустава. — Implantable living materials autonomously deliver therapeutics using contained engineered bacteria.