Палеогеномика

Как выглядели неандертальские семьи?

Отмеченная Нобелевской премией по физиологии и медицине тема палеогенетики человека продолжает удивлять. В журнале Nature опубликовано первое генеалогическое исследование неандертальцев. В Чагырской пещере, расположенной на Алтае, уже давно были найдены останки неандертальцев, а полный геном одного из них был опубликован в 2020 году. Оставалось прочитать и проанализировать геномы еще одиннадцати особей. Эта работа не только увеличила число прочитанных неандертальских геномов. Как оказалось, в Чагырской пещере жили родственники: отец и дочь, а также несколько особей, объединенных общей материнской линией. При этом митохондриальные геномы, которые как раз достаются от общего женского предка, оказались довольно разнообразны, а значит, неандертальцы, вероятно, заводили партнерш вне своей семейной группы. — Genetic insights into the social organization of Neanderthals, «Биомолекула»: «Крестный отец палеогеномики — лауреат Нобелевской премии по физиологии/медицине (2022)».

«Черная смерть», возможно, связана с увеличением частоты аутоиммунных заболеваний

Несмотря на то, что «Черная смерть» бушевала в Европе 700 лет назад и унесла жизни практически половины населения, другой половине все же удалось выжить. Благодаря исследованию ДНК жертв чумы удалось определить, что некоторые генетические вариации значительно повышали шанс выжить во время пандемии. Один из таких вариантов, который увеличивает экспрессию гена ERAP2, на 40% увеличивает шанс пережить пандемию чумы. Фермент ERAP2 (аминопептидаза эндоплазматического ретикулума 2) участвует в презентации антигенов и усиливает иммунный ответ. Как и предполагалось, «Черная смерть» была огромным фактором отбора — частота этого аллеля значительно выросла — например, в Великобритании он до сих пор встречается у 45% людей. Однако цена его наличия — увеличение риска аутоиммунных заболеваний, с которым также связан этот вариант аутоиммунных заболеваний. — Evolution of immune genes is associated with the Black Death, «Биомолекула»: «Это чума».

Эволюция и эпидемиология

Черная шерсть у волков — защита от чумки

Североамериканские волки бывают серого и черного окраса: в Мексике черные встречаются чаще, чем в Канаде, однако и те, и другие варианты можно найти по всему континенту. Интересно, что у многих животных яркость окраса коррелирует с состоянием иммунной системы. Волки не оказались исключением. Проанализировав 12 популяций волков по всей Северной Америке, ученые обнаружили, что чем больше животных было с черной окраской, тем чаще у них обнаруживались антитела к вирусу чумки собак. Авторы считают, что серые волки предпочитают спариваться с черными в тех регионах, где часто происходят эпизоотии чумки, тем самым поддерживая здоровье популяций. — Disease outbreaks select for mate choice and coat color in wolves, «Биомолекула»: «Как понять, что ваши гены отбирают?».

Биоинженерия

Генетический файервол: как переписать генетический код и защититься от вирусов

Защита от патогенов — древнейший механизм со множеством стратегий. Однако такие стратегии можно создать и искусственно, используя генетическую инженерию. Вирусы используют клеточные структуры хозяина для того, чтобы синтезировать свои белки. Но если заставить хозяйскую клетку неправильно читать вирусную РНК, то можно спасти ее от заражения и смерти от вируса. В 2013 году в лаборатории синтетического биолога Джорджа Чёрча тРНК кишечной палочки изменили так, что вместо стоп-кодона в вирусные белки вставала лишняя аминокислота. В 2022 исследователи из Кембриджа заменили в кишечной палочке кодоны, соответствующие серину, на новые, а соответствующие тРНК удалили. Бактерии могли синтезировать свои белки, но вот белки бактериофагов — уже нет. Это не универсальный подход, некоторые из бактериофагов все же могли убивать кишечную палочку. Однако такой прецедент очень интересен и для биоинженеров, и для исследователей, изучающих эволюцию генетического кода. — Refactored genetic codes enable bidirectional genetic isolation, «Биомолекула»: «Синтетическая биология: от программирования компьютеров к программированию клеток».

Микробиология

Зачем в природе нужны борги

В июле 2021 года в журнале Science опубликовали заметку с препринтом статьи о необычной находке — сверхдлинных последовательностях внеклеточной ДНК. Калифорнийский геомикробиолог Джилл Банфилд обнаружила их в грязи собственного двора. Самое интересное, что такая ДНК содержала последовательности из различных микроорганизмов, и такая находка была не одна. Название «борги» им дали по имени киборгов из сериала «Звездный путь» — они объединены коллективным сознанием, которое пополняют за счет поглощения других организмов. Примерно то же самое делают и ДНК-борги. В Nature наконец-то опубликована статья, которая проливает свет на то, что это за молекулы. Как оказалось, они связаны с метаноархеей Methanoperedens, во всяком случае, в ДНК присутствует большое количество гомологичных последовательностей. Большинство из генов в «боргах» связаны с метаболизмом. Однако ДНК, скорее всего, внеклеточная — напрямую показать это невозможно, потому что эта архея не культивируется в лаборатории. Авторы предполагают, что «борги» каким-то образом участвуют в метаболизме архей, но вот как — это еще только предстоит узнать. — Borgs are giant genetic elements with potential to expand metabolic capacity, «Биомолекула»: «Между бактериями и археями, окисляющими метан, обнаружена „электропроводка“».

Бактерии во рту влияют на развитие рака поджелудочной железы

Микробиом опухолей — направление новое и еще не очень хорошо изученное (впрочем, как и другие, показывающие, как микробиом в действительности влияет на наш организм). Бактерия Fusobacterium nucleatum в обычной жизни — комменсал, который часто можно найти в зубном налете. Тем не менее, ее присутствие в родовых путях, плаценте, амниотической жидкости связано с преждевременными родами. А у пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы — со снижением выживаемости. Исследователи из США показали, что F. nucleatum приводит к выделению цитокинов, которые увеличивают пролиферацию, миграцию и инвазию раковых поджелудочной железы. Что интересно, такой эффект не наблюдается для нормальных клеток эпителия. Блокировка цитокинов с помощью антител может снизить пролиферацию раковых клеток. До применения такого подхода в терапии еще далеко, однако, учитывая смертельность рака поджелудочной железы, не исключено, что это направление будет быстро развиваться. — Fusobacterium nucleatum induces proliferation and migration in pancreatic cancer cells through host autocrine and paracrine signaling, «Биомолекула»: «Микробиота и опухоли: новый шаг к пониманию причин канцерогенеза», «Расследования в поджелудочной: чем питаются раковые клетки».

Бактерии, защищающие от никотина

Курение опасно для вашего здоровья, однако кишечные бактерии Bacteroides xylanisolvens, по-видимому, замедляют ухудшение от этого процесса. Никотин способен накапливаться на стенках кишечника, нарушая его работу, а также работу многих других органов. В том числе это приводит к развитию неалкогольной жировой болезни печени. Однако B. xylanisolvens, которые обычно разрушают ксилан в кишечнике, могут также разрушать и никотин, во всяком случае, у мышей. Поможет ли это курящим снизить нагрузку на организм — пока неизвестно. Бросить курить все равно остается самым надежным методом защиты. — Gut bacteria alleviate smoking-related NASH by degrading gut nicotine, «Биомолекула»: «Никотин как алкалоид», «Не хотим никотин, или кратко и ёмко о курении», «Курить — Y-хромосоме вредить», «Микробиом кишечника: мир внутри нас».

Метаболизм

Почему мыши-самцы чаще страдают от неалкогольной жировой болезни печени

Мужчины, как и мыши-самцы, чаще страдают от накопления жира в печени. И если вы внимательно читали предыдущую заметку — частично это можно списать на более распространенную приверженность курению среди мужчин. Однако это не до конца так. Экспрессия генов в клетках печени зависит от паттерна гормонов роста, а те, в свою очередь — от биологического пола. Как оказалось, ключевую роль играет транскрипционный фактор BCL6, который у самцов мышей экспрессируется в большем количестве. С одной стороны, это приводит к более активному накоплению жира в печени при диете с высоким содержанием жира. Однако повышенная экспрессия BCL6 увеличивает выживаемость самцов мышей при инфекциях. — An evolutionary trade-off between host immunity and metabolism drives fatty liver in male mice, «Биомолекула»: «Что такое пол», «„Резервный“ механизм восстановления печени».

Фармакология

Как уничтожить затаившийся ВИЧ

ВИЧ-инфекция поддается лечению, если пациент регулярно принимает антиретровирусную терапию. Но даже если удается снизить вирусную нагрузку до нуля, вирусные копии навсегда останутся в геноме человека. Борьба с такой латентной ВИЧ-инфекцией — направление, над которым активно работают. «Разбудив» латентный ВИЧ, можно убить клетку-резервуар, однако действующих препаратов, которые могут это сделать, нет. Чтобы лучше понять, по каким мишеням должны бить такие препараты, американские исследователи провели скрининг на Т-хелперах ВИЧ-инфицированных. Авторы искали гены, нокаут которых приводил к увеличению экспрессии ВИЧ. Кроме того, они тестировали, как на такие клетки будут влиять различные молекулы — можно ли ожидать усиление эффекта веществ, которые потенциально могут «разбудить» вирус. Авторам удалось найти несколько таких сочетаний: например, нокаут генов CYLD и YPEL5 усиливает действие активатора пути ncNF-κB, а ингибиторы гистондеацетилаз могут использоваться для того, чтобы активировать вирусную экспрессию в сочетании с некоторыми нокаутами, которые связаны с активацией хроматина. — Genome-wide CRISPR screens identify combinations of candidate latency reversing agents for targeting the latent HIV-1 reservoir, «Биомолекула»: «Битва века: CRISPR против ВИЧ», «ВИЧ/​СПИД».

Три усилия «Трикафты» против муковисцидоза

Муковисцидоз вызывают многочисленные мутации натриевого канала CFTR, самая частая из которых — делеция фенилаланина 508. Она приводит к неправильному фолдингу и деградации белка. Специфическая терапия муковисцидоза ограничена, но существуют препараты, направленные именно на эту мутацию. Препарат «Трикафта» — это три вещества, которые корректируют работу мутантного белка CFTR. Первое — тезафакор — влияет на его фолдинг, второе — ивакафтор — обеспечивает работу канала. А вот как работает третье — элексакафтор — оставалось неизвестным до публикации, которая вышла в свежем выпуске Science. В ней расшифрована структура мутантного CTCF с делецией фенилаланина. Оказывается, элексакафтор корректирует недостатки в фолдинге мутантного белка, а все три препарата действуют синергично, приводя к терапевтическому эффекту. — Molecular structures reveal synergistic rescue of Δ508 CFTR by Trikafta modulators, «Биомолекула»: «Муковисцидоз — первые надежды».

MARDO хранит мРНК яйцеклетки млекопитающих

Яйцеклетка млекопитающих несет не только половину генома будущего организма, но и все питательные вещества, а также мРНК, необходимые для развития. У беспозвоночных, например, у плодовой мухи она хранится в полярных гранулах, которые состоят из комплекса белков и РНК.

Как показали немецкие и британские исследователи, такие структуры встречаются и в яйцеклетках мыши, а также человека. Они обнаружили РНК-связывающие белки и мРНК вблизи митохондрий. Такой компартмент, который авторы назвали MARDO (mitochondria associated ribonucleoprotein domain), важен для хранения мРНК, а также для ее правильной трансляции и разрушения, и в целом необходим для координации развития эмбриона. — Mammalian oocytes store mRNAs in a mitochondria-associated membraneless compartment, «Биомолекула»: «„За экстракорпоральное оплодотворение“ — это не тост, а Нобелевская премия!».