Дайджест вышел при поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации в рамках инициативы «Десятилетие науки и технологий».

---

Министерство образования России активно содействует популяризации науки, поддерживает молодых исследователей и формирует передовую инфраструктуру для отечественных институтов и университетов.

---

«Десятилетие науки и технологий» — это масштабная государственная инициатива в России, проводимая с 2022 по 2031 год. Проект включает в себя комплекс инициатив, проектов и мероприятий. Все они направлены на усиление роли науки и технологий в решении важнейших задач развития общества и страны.

Молекулярная биология

Двуличные АФК в опухолях

Мы привыкли считать, что активные формы кислорода (АФК) опасны и вредны для клеток: они напрямую повреждают ДНК, вызывая мутации, и повреждают белки, поддерживая сигнальные пути, которые могут способствовать развитию онкологии. Но даже у такого «абсолютного зла» нашлась светлая сторона: оказалось, что АФК участвуют в активации Т-клеток, тем самым помогая иммунной системе атаковать опухоли. Эта парадоксальная роль АФК описана в новом выпуске Science. Дело в том, что в Т-клетках АФК окисляют определенные фосфатазы, выключая их, а подавление активности фосфатаз необходимо для активации Т-клеток.

Поразительно, что опухоли имеют механизм, который мешает такому пути активации Т-клеток. Они выделяют в межклеточную среду антиоксидант — пероксиредоксин 1, который не дает АФК поддержать активацию Т-клеток после контакта с опухолевыми клетками. Этот механизм не только объясняет неудачи антиоксидантной терапии при онкологии, но и демонстрирует новые мишени для терапии: например, потеря пероксиредоксина 1 опухолевыми клетками усиливает противоопухолевый иммунитет и ответ на иммунотерапию. — Tumor-derived antioxidants suppress immunity by depriving T cells of reactive oxygen species, «Биомолекула»: «Активные формы кислорода».

Микробиология

Clostridioides difficile у младенцев: без симптомов, но не без последствий

Бактерия Clostridioides difficile вызывает разные заболевания ЖКТ, в том числе тяжелую диарею и опасный псевдомембранозный колит. Эта бактерия может присутствовать и в кишечнике здоровых людей, если ее численность не слишком велика. Но если баланс в составе микробиоты кишечника нарушен — например, когда антибиотики уничтожают множество безобидных обитателей, а их место занимает Clostridioides difficile, — жди беды.

Интересно, что у младенцев при заселении кишечника этой бактерией обычно не наблюдают ярких симптомов, характерных для взрослых. Однако оказалось, что даже в детском возрасте такое чрезмерное заселение Clostridioides difficile не проходит бесследно. В экспериментах на мышах новорожденные не страдали от диареи, но развитие их кишечника от таких жильцов серьезно менялось, причем изменения не исчезали с возрастом. У животных наблюдали воспалительные реакции в эпителии кишечника, обогащение популяции кишечных стволовых клеток, связанных с повреждениями, и смещение дифференцировки в сторону секреторных линий. У человеческих младенцев тоже обнаружили изменения в поведении кишечных стволовых клеток, что меняет бывшие представления о безобидности Clostridioides difficile для новорожденных. — Not such a benign colonizer, «Биомолекула»: «Микробиом человека».

Генная инженерия

Защита растений на любой случай

Сейчас, чтобы получить растение, устойчивое к тому или иному патогену, прибегают к селекции, либо находят ген устойчивости у существующего растения и переносят его методами генной инженерии в культурное растение, нуждающееся в защите. Эти подходы сильно отличаются, но оба требуют найти существующее растение с нужным геном устойчивости. Эти поиски могут быть очень долгими и сложными. В новом выпуске Science описывается принципиально новый подход к получению устойчивых сортов: он не требует наличия конкретного гена устойчивости в природе, а позволяет создавать его искусственно.

Исследователи разработали подход (рис. 1), позволяющий конструировать искусственные иммунные рецепторы для растений, которые могут распознавать любые заданные белки патогенов: вирусов, бактерий и грибов. В основе искусственного рецептора лежит растительный рецептор Pikm-1, в котором только заменяют «распознающий модуль» на специально спроектированный пептидный фрагмент. Этот фрагмент создают с помощью искусственного интеллекта, используя AlphaFold, BindCraft и другие инструменты, чтобы получить структуру, которая будет связывать целевой патоген. А для того, чтобы получить более эффективные рецепторы, использовали метод направленной эволюции белков внутри растительных клеток (GRAPE-based evolution). В растительную клетку вводили ген синтетического рецептора, встроенный в конструкцию на основе геминивируса. При репликации конструкции появлялись тысячи копий гена за короткое время, и при этом в них возникали случайные мутации — так получали огромную библиотеку вариантов рецептора прямо внутри клетки. И среди них, отбирали лучшие, например под действием патогена. Таким образом, по мнению авторов, метод позволит создавать устойчивые сорта за несколько недель, без опоры на существующие устойчивые растения. — Programmable design of synthetic plant immune receptors for pathogen protein recognition, «Биомолекула»: «От ГМО к растениям будущего. Всё самое интересное о сложной работе современного селекционера».

Нейробиология

Как таламус выращивает кору

Загадки человеческого мозга не перестают занимать умы ученых. А среди всех зон мозга особенный интерес вызывает кора, ведь именно в коре сосредоточено то, что мы часто ассоциируем с человеческой сущностью: воображение, абстрактное мышление. Известно, что в развитии коры участвуют особые стволовые клетки — радиальная глия. Они дают начало нейронам верхних слоев коры, тех, что отвечают за высшие когнитивные функции. Но мы все еще не знаем всех механизмов, участвующих в этом процессе. Новая статья в Science демонстрирует, что таламус, отдел мозга, который в том числе передает сенсорную информацию в кору, участвует в развитии коры. Исследователи воспроизвели это влияние в элегантном эксперименте. Они вырастили в лаборатории два органоида мозга — коры и таламуса — и соединили их вместе. Эксперименты показали: когда таламический органоид соединяли с кортикальным, клетки-предшественники (радиальная глия) чаще давали начало возбуждающим нейронам верхних слоев. Причем этот эффект срабатывал на очень раннем этапе — даже если связи с «таламусом» потом перерезали, «кора» все равно производила больше нейронов. Ученые не только зафиксировали это влияние, но и выяснили, что контакт клеток-предшественников с отростками «таламуса» обеспечивает белок нейрексин-1, который находится на отростках таламических нейронов и связывается с белком нейролигином-1 на клетках-предшественниках коры. Без него контакты между двумя органоидами исчезали, и нейронов верхних слоев образовывалось меньше.

Это исследование демонстрирует, что кора не развивается сама по себе — для правильного формирования ей нужны сигналы от таламуса. Кроме того, ранее мутации в гене нейрексина-1 связывались с расстройствами развития нервной системы, а теперь его роль в этих процессах стала яснее. — Thalamic NRXN1-mediated input to human cortical progenitors drives excitatory neurogenesis.

Эволюция

Двадцать семь сердец

Сердца животных очень разнообразны: они отличаются по числу камер, типу кровообращения, частоте сокращений, клеточному составу и на молекулярно-генетическом уровне. Анатомические особенности известны, их легко обнаружить визуально: у рыб сердце двухкамерное, у амфибий — трехкамерное, а у птиц и млекопитающих — четырехкамерное с полным разделением кругов кровообращения. Но различия на уровне генов, белков и детали клеточного состава скрыты от глаз. Именно их раскрывает исследование, результаты которого недавно были опубликованы в Science: ученые изучили сердца у 27 видов животных, среди которых не только человек и самые популярные модельные организмы, но и мечехвост, осьминог, двоякодышащая рыба и черепаха. Для представителей разных типов и классов провели сравнительный геномный и транскриптомный анализ на уровне отдельных клеток. Этот масштабный анализ показал, что сердца животных имеют более 60% общих генных модулей и схожую клеточную основу, а новые элементы постепенно «добавлялись» в ходе эволюции к существующим общим структурам. Одним из интересных результатов оказалось то, что некоторые характеристики предсердий и желудочков были унаследованы как первичноротыми, так и вторичноротыми животными. Значит, они возникли очень давно и, скорее всего, были унаследованы от общего предка двусторонне‑симметричных животных. Еще исследование показало, что хордовые обзаводились множеством дополнительных сердечных генов в ходе ранних дупликаций всего генома.

Все данные о сердцах разных животных теперь хранятся в открытой базе данных HEART, которая позволяет сравнивать молекулярные профили сердец разных животных и лучше понимать, как устроено и эволюционировало сердце, в том числе человеческое. — Spatially resolved single-cell atlas reveals the macroevolutionary trajectory of animal hearts.

Медицина

Псилоцибин и химиотерапия

Химиотерапия вызывает множество тяжелых побочных эффектов, один из которых — периферическая нейропатия. Пациенты с этим повреждением испытывают боль, повышенную чувствительность к холоду, онемение и нарушение тактильной чувствительности, которые могут сохраняться годами. Из-за этого врачам нередко приходится снижать дозу лекарства или даже прекращать жизненно важную терапию, поскольку эффективного лечения для этого состояния нет. Причина нейропатии — повреждение чувствительных нервов, митохондриальная дисфункция, потеря нервных окончаний в коже и сбои в центральных цепях обработки боли. Исследователи из Техасского университета решили проверить, может ли здесь помочь псилоцибин — вещество, активирующее серотониновые рецепторы 2A, которые связаны с нейропластичностью и регуляцией митохондрий. Эксперименты на мышах показали: всего две дозы псилоцибина, введенные перед химиотерапией, предотвращают развитие повышенной болевой чувствительности, и эффект сохраняется на протяжении шести циклов химиотерапии и восьми месяцев наблюдения.

Псилоцибин, однако, известен не только как потенциальное лекарство, но и как психоделик, который веками использовался в религиозных обрядах, а сегодня его применение строго ограничено. К счастью, исследователи доказали, что для защитного эффекта на нервы достаточно негаллюциногенного агониста рецепторов серотонина 2A. Если исследование будет и дальше успешно развиваться, то пациенты смогут проходить химиотерапию с меньшим риском развития нейропатии. — Psilocybin prevents chemotherapy-induced peripheral neuropathy through mitochondrial trafficking preservation, «Биомолекула»: «Найти и обезболить: чего мы достигли в разработке анальгетиков?», «Новая жизнь психоделиков».

MASH и MASLD — угроза для печени и не только

Метаболически ассоциированный стеатогепатит (MASH, от англ. Metabolic dysfunction-associated steatohepatitis) — это прогрессирующая стадия самого распространенного хронического заболевания печени — метаболически ассоциированной стеатозной болезни печени (MASLD). При MASLD в органе накапливается избыточный жир. Сейчас эта болезнь распространяется все шире, что связывают с малоподвижным образом жизни, и все чаще становится показанием для трансплантации печени. Заболевание тесно связано с метаболическим синдромом, включая ожирение и сахарный диабет 2-го типа. MASH представляет очень серьезную угрозу для печени, повышая риск цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы. Но болезнь не ограничивается печенью, ее осложнения — это сердечно-сосудистые заболевания и хроническая болезнь почек. Единственным действенным методом лечения долгое время оставалась смена образа жизни и снижение веса с помощью диет. К счастью, за последнее десятилетие многочисленные клинические исследования поздних стадий MASH расширили набор методов лечения, кульминацией чего стало ускоренное одобрение агониста рецептора тиреоидного гормона-β (THRβ) ресметирома и агониста рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1R). Одновременно с этим, все больше данных свидетельствует о том, что заболевание очень разнообразно: есть формы, при которых больше всего страдает печень, при которых быстро развивается ее фиброз и формы, характеризующиеся инсулинорезистентностью и повышенным сердечно-сосудистым риском. Разнообразие проявлений указывает на то, что подходы могут отличаться при разных формах, они могут быть комбинированными. Новый обзор в Nature обобщает знания исследователей о MASH и о подходах к его лечению. — Current therapeutic landscape and future treatment perspectives of MASH, «Биомолекула»: «„Резервный“ механизм восстановления печени», «Как и почему развивается цирроз печени и к каким последствиям это приводит».

Экология

Проигравшие на вершинах

За последнее время видовое разнообразие в альпийских экосистемах увеличилось. Но насколько зеленые и цветущие луга действительно свидетельствуют о благополучии горных растений? На самом деле, разнообразие повышается за счет того, что из-за глобального потепления растения снизу покоряют более высокие зоны, которые становятся достаточно теплыми для них. Оказалось, что этот процесс маскирует вымирание исходных высокогорных видов в тех же местах. Международная группа ученых, проанализировала данные 21 года наблюдений за 896 участками на 62 вершинах в 16 горных регионах Европы и подробно описала этот процесс и объем вымираний. Помимо прочего, исследователям удалось выявить ранний предвестник грядущего вымирания: устойчивое сокращение численности вида на определенном участке в течение нескольких лет значительно повышало вероятность его полного исчезновения. Хотя полученные данные не исключают влияния других факторов, таких как засухи или конкуренция, авторы подчеркивают, что высокогорные растения находятся в зоне наибольшего риска, поскольку у них практически нет возможности мигрировать выше, чтобы компенсировать потери на теплеющих нижних рубежах, поэтому самые типичные растения высокогорий могут быть утрачены. — Rising plant extinction rates on European mountain summits.