Конкурс «био/мол/текст»-2018

Эта работа опубликована в номинации «Свободная тема» конкурса «био/мол/текст»-2018.

---

Генеральный спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.

---

Спонсором приза зрительских симпатий выступил медико-генетический центр Genotek.

---

«Книжный» спонсор конкурса — «Альпина нон-фикшн»

Нет ничего более изобретательного, чем природа.
Цицерон

Листопадная кислота

Абсцизовая кислота была выделена впервые в 1963 г. и сразу получила неудачное название «абсцизин», позже, по мере изучения химического строения, трансформировавшееся в абсцизовую кислоту (рис. 1) [1], [2].

В переводе с английского abscission означает опадание листьев или плодов. Первоначально установили, что данный гормон вызывает опадание листьев и коробочек хлопчатника. Так что по-русски можно было бы назвать это вещество листопадной кислотой. Неудачность названия состоит в том, что это не основная функция абсцизовой кислоты [1], [2], а в процессе опадания листьев и плодов она не является основным гормоном [3].

Абсцизовая кислота (другое название — дормин) в целом является «гормоном покоя». Она индуцирует «спящее» состояние семян, клубней и корнеплодов, тормозя их прорастание. У растений, у которых отключены ответственные за синтез и восприятие абсцизовой кислоты гены, наблюдается прорастание семян прямо внутри незрелого плода. Это явление очень похоже на живорождение у животных, если сравнить его с откладыванием яиц. Поэтому его и назвали вивипарией, что и значит «живорождение» (рис. 2).

Останавливая прорастание зародыша, абсцизовая кислота одновременно запускает процесс накопления в семени запасных веществ, обеспечивая зародыш «провизией в дорогу». Также абсцизовая кислота регулирует водный баланс у растений, запуская известный из школьного курса ботаники процесс закрывания устьиц [3]. Растения-мутанты по синтезу и распознаванию абсцизовой кислоты постоянно выглядят увядшими, так как не умеют сохранять воду [1]. Кроме того, абсцизовая кислота — это «гормон стресса» у растений. Она координирует адаптацию растения к таким условиям внешней среды, как засуха, высокая соленость, холод, а также гипоксия [4].

Подробнее о механизме действия абсцизовой кислоты на растительную клетку и его модификации для улучшения устойчивости зерновых культур можно прочитать в статье «Лекарству от голода — средство от засухи» [5].

Абсцизовая кислота в организме животных и человека

Любопытно, что абсцизовая кислота выполняет функции химического сигнала не только в организме растений. Оказалось, что распространена она по всему живому миру. Помимо фитопатогенных грибов (которым она, в принципе, может быть нужна, чтобы «обмануть» клетку растения) и бактерий, абсцизовая кислота синтезируется животными — от морских губок до человека [4]. Вначале обратим взгляд на «низших» животных — губок.

У губок абсцизовая кислота участвует в реакции на температурный стресс, аналогично реакции растений на засуху, с вовлечением аналогичных биохимических механизмов [6]. В частности, одним из посредников действия гормона в клетке губки является фермент АДФ-рибозилциклаза (абсцизовая кислота стимулирует повышение его активности) [6], как и в растительной клетке [7].

Это наводит на мысль о потрясающей консервативности функций абсцизовой кислоты во всем живом мире. А если забраться по эволюционной лестнице «повыше»? Что насчет млекопитающих и человека?

У них абсцизовая кислота вовлечена в два более конкретных процесса: регуляцию иммунного ответа и контроль уровня глюкозы в крови. Она выделяется из человеческих гранулоцитов (особой фракции лейкоцитов) при стимуляции каким-либо обычным и привычным для них раздражителем, который они принимают за вредного микроба (зимозаном или искусственными частицами). И стимулирует активность клеток этого же типа: хемотаксис (подползание к объекту), фагоцитоз (его заглатывание) и продукцию активных форм кислорода (которые убивают бактерии). Этим абсцизовая кислота похожа на вещества, участвующие в сигнализации между иммунными клетками — цитокины [8].

Исходя из этих исследований, выдвинули предположение, что абсцизовая кислота — это провоспалительный цитокин, то есть гормоноподобное вещество, стимулирующее воспаление. Самое главное, что все эти действия на лейкоциты абсцизовая кислота оказывает... опять же с вовлечением АДФ-рибозы [8]!

С вовлечением того же механизма абсцизовая кислота стимулирует выживание при стрессовых условиях (и тут стресс!) человеческих мегакариоцитов — больших клеток костного мозга, дающих начало нашим тромбоцитам [9].

Что касается обмена глюкозы, то здесь абсцизовая кислота стимулирует выделение инсулина β-клетками поджелудочной железы [10], [11], что должно приводить к снижению уровня глюкозы в крови. Биохимический механизм проведения сигнала абсцизовой кислоты в клетку здесь такой же, как и в случае с лейкоцитами [11].

Этот механизм в человеческих лейкоцитах изучен детально и показан на рисунке 3. Выделенный оранжевым белок на поверхности клетки с названием LANCL2 — это, как предполагают ученые, рецептор абсцизовой кислоты в организме животных и человека [12]: связывание с ним абсцизовой кислоты и запускает все вышеперечисленные эффекты.

Лечебный эффект абсцизовой кислоты и ее рецепторы

LANCL2 — это дальний эволюционный «родственник» бактериального фермента лантионинсинтетазы, которая необходима бактериям для синтеза антимикробных пептидов, называемых лантибиотиками .

Этот класс антибактериальных веществ внушает медикам большие надежды на преодоление проблемы устойчивости бактерий к антибиотикам. Возможно, лантионинами (иначе их называют лантибиотиками) мы сможем «удивить» и «выбить из колеи» привыкших к существующим антибиотикам агрессивных бактерий. Подробнее про устойчивость бактерий к антибиотикам и про лантионины можно прочитать в статьях на «Биомолекуле»: «Антимикробные пептиды — возможная альтернатива традиционным антибиотикам» [13] и «Антибиотикорезистентность: How to make antibiotics great again?» [14].

Животные и человек антибиотики не синтезируют, и этот белок выполняет в их организмах другие функции. В том числе, как предполагается — восприятие сигнала абсцизовой кислоты.

Любопытно, что в клетках растений, у которых, напомню, абсцизовая кислота и является классическим гормоном, было обнаружено много вероятных рецепторов для абсцизовой кислоты. К ним долгое время причисляли белок GCR2 [1], [15]. Считалось, что он принадлежит к семейству серпантинных рецепторов, или GPCR (G-protein coupled receptors, рецепторов, сопряженных с G-белком).

Эти рецепторы пронизывают мембрану семью «стежками» и сцеплены с особыми «адапторами» — G-белками, — через которые сигнал от них передается на внутриклеточные ферменты-посредники . Они очень распространены в организме животных: это рецепторы важнейших нейромедиаторов (адреналина, серотонина, ацетилхолина), «гормонов радости» (эндорфинов), многих медиаторов, стимулирующих воспаление (простагландинов, лейкотриенов, хемокинов), а также многих гормонов. К ним же относятся белки-опсины, воспринимающие свет в сетчатке нашего глаза, это же семейство белков дает нам возможность чувствовать вкус и запах.

Подробнее о GPCR’ах можно почитать на «Биомолекуле»: про родопсин, воспринимающий в сетчатке свет [16]; немного о GPCR, отвечающих за восприятие вкуса и запаха [17]; о рецепторе адреналина — гормона и нейромедиатора [18].

А вот у растений таких белков гораздо меньше [1]. И GCR2 считался одним из них. Но в последнее время данные по ним были пересмотрены [15]. Во-первых, под сомнение поставили сам факт, что этот белок взаимодействует в клетках растений с абсцизовой кислотой [15]. А во-вторых, оказалось, что рецептор-то вовсе не серпантинный! Более тщательный компьютерный анализ его структуры показал, что «стежков» в нем вовсе не 7, а 6. И белок этот является не GPCR’ом, а... гомологом бактериальной лантионинсинтетазы! И близким родственником человеческого LANCL2 [15], [19].

Сейчас роль GCR2 в восприятии абсцизовой кислоты тканями растений активно обсуждается, и окончательно он научным сообществом не отброшен. Предполагается, что GCR2 может участвовать в восприятии сигнала абсцизовой кислоты — если не связывая ее непосредственно, то косвенно, путем взаимодействий с другими рецепторами [20].

Но сам факт, что один и тот же рецептор для абсцизовой кислоты обнаружен и у растений, и у животных, заставляет еще раз задуматься о потрясающей эволюционной консервативности сигнализации абсцизовой кислотой. Может быть, все-таки окажется, что LANCL2 человека и GCR2 животных — отголоски какого-то эволюционно общего механизма?..

Однако вернемся к медицине. То, что абсцизовая кислота оказалась вовлеченной одновременно и в процесс воспаления, и в регуляцию уровня глюкозы, делает ее привлекательной для ученых-медиков: воспаление лежит в основе многих хронических заболеваний, а нарушение регуляции уровня глюкозы составляет суть многим известного не понаслышке заболевания — сахарного диабета.

В эксперименте на мышах абсцизовая кислота оказалась эффективной против воспалительного заболевания кишечника [21], которому в патологии человека соответствуют болезнь Крона и неспецифический язвенный колит — тяжелые и практически неизлечимые полностью заболевания. В другом эксперименте абсцизовая кислота повышала толерантность к глюкозе у генетически предрасположенных к ожирению мышей, которых кормили пищей с высоким содержанием жиров — такой эксперимент моделирует сахарный диабет II типа [22].

Та же группа исследователей, что провела эти эксперименты на мышах, выяснила, что эти благоприятные эффекты могут быть связаны с тем, что абсцизовая кислота активирует рецептор PPARγ [23].

Любопытно, что абсцизовая кислота активирует PPARγ не напрямую. У этих рецепторов (как и у любых других) активация обычно происходит путем связывания маленьких биологически активных молекул (гормонов, лекарств, а в случае PPARγ — жирных кислот и их производных). Это изменяет конформацию рецептора (расположение его частей друг относительно друга), что позволяет рецептору связать ту мишень в клетке, на которую он передаст сигнал дальше. В случае PPARγ и других ядерных рецепторов все предельно просто — рецептор связывается напрямую с ДНК, регулируя транскрипцию ряда генов, ответственных за обменные процессы и воспаление.

А абсцизовая кислота напрямую с данным рецептором не связывается, хотя точно его активирует [23], [25]! (Точнее: если и свяжется, то в таком положении, что активации это за собой не повлечет.) Еще предстоит разгадать, как это происходит. Известно, что целый ряд внутриклеточных регуляторных белков способен повышать активность PPARγ, создавая эффект активации. И сейчас наиболее вероятным представляется такой сценарий: связываясь с уже упомянутым LANCL2, абсцизовая кислота запускает цепочку внутриклеточной передачи сигнала, на определенном уровне замыкающуюся на PPARγ [23].

Все это осталось бы подробностями, нужными одним лишь молекулярным биологам, если бы не одно важное «но». PPARγ ввиду его противовоспалительного и антидиабетического действия давно служит объектом внимания ученых-медиков. Сейчас известны лекарства, активирующие его. Они называются труднопроизносимым химическим термином «тиазолидиндионы». Их более короткое, несколько «медицинско-жаргонное» название — «глитазоны» — от общего окончания их наименований: троглитазон, роизглитазон, пиоглитазон. Но они используются только для лечения сахарного диабета, да и то нечасто.

Чаще предпочтение отдается другим группам препаратов. И это при том, что действие глитазонов на приводящие к диабету процессы, пожалуй, самое основательное. Как считается сейчас, сахарный диабет II типа (самый часто встречаемый и часто подстерегающий неправильно питающихся и малоподвижных людей) развивается из-за снижения чувствительности клеток нашего тела к инсулину . Оно приводит к тому, что инсулин, как прежде, связывается со своими рецепторами на клетке, пытаясь открыть глюкозе «двери» внутрь клетки. Но «кодовый замок» на клетке, в норме открываемый инсулином, заблокирован изнутри. Глюкоза остается в крови, приводя ко множеству осложнений.

Другой механизм действует при диабете I типа, когда иммунная система начинает атаковать свои же β-клетки поджелудочной железы (которые и занимаются секрецией инсулина), принимая их за чужеродные. В результате такого иммунного геноцида вскоре организм остается без β-клеток, и, следовательно, без инсулина. Замок на клетке в порядке — но в организме ни одного ключа к нему! Подробнее эта молекулярно-медицинская драма и подходы к лечению этого заболевания изложены на «Биомолекуле»: «Сахарный диабет I типа, или охота на поджелудочную железу» [26].

Глитазоны и вообще вещества, активирующие PPARγ, — это именно те препараты, которые «разблокируют» внутриклеточные системы ответа на инсулин в основных тканях, потребляющих глюкозу и нуждающихся в инсулине для ее поступления, — в мышечной и жировой.

Но более широкое применение глитазонов, а также использование их для лечения хронических воспалительных заболеваний сдерживают серьезные побочные эффекты: задержка жидкости в организме, набор веса, снижение прочности костей и их переломы, застойная сердечная недостаточность и повреждение печени [23]. Достаточно сказать, что первый препарат из класса глитазонов — троглитазон — был снят с производства из-за вызываемого им тяжелого повреждения печени [27].

Абсцизовая кислота активирует рецептор PPARγ с вовлечением других механизмов [23] и, возможно, ее действие окажется более приемлемым. Во всяком случае, поиск новых активаторов PPARγ, в том числе и на основе абсцизовой кислоты, жизненно необходим.

Помимо экспериментов с воспалением кишечника и моделированием диабета II типа, абсцизовая кислота показала свою эффективность на крысах при воспалительных явлениях в головном мозге, вызванных диетой с высоким содержанием жиров: явления воспаления уменьшались, животные лучше выполняли когнитивные тесты [28].

Не случайно патологии у подопытных грызунов моделировали путем кормления их пищей с высоким содержанием жиров. Увы, то же самое происходит с современными людьми, особенно жителями США, Европы и России. И широко известна связь хронического воспаления и нарушения толерантности к глюкозе с высококалорийным питанием и большим содержанием жиров в рационе. В силу этого благотворный эффект абсцизовой кислоты может оказаться полезным и людям.

Производные абсцизовой кислоты против диабета

Исследователи из Италии и США [12] предлагают использовать абсцизовую кислоту в питании здоровых людей и людей с преддиабетом для нормализации углеводного обмена. Согласно приводимым ими данным, абсцизовая кислота содержится во многих фруктах, таких как яблоки, цитрусовые и авокадо. Этот фитогормон представляет собой перспективную разработку на стыке науки о питании и биофармацевтики.

Более того, авторы предположили, что широкое распространение сахарного диабета и сердечно-сосудистых заболеваний может быть связано с недостатком абсцизовой кислоты в рационе современных людей. Как уже говорилось выше, основной источник этого вещества в рационе — фрукты. А бóльшая часть современных людей в развитых странах (по статистике, приводимой авторами, 92% американцев!) потребляют недостаточное количество фруктов. А раз абсцизовая кислота в организме человека выполняет функцию гормона и одновременно поступает с пищей, то не может ли недостаток ее употребления сам по себе вести к диабету и атеросклерозу? Пока это лишь теоретическое предположение [12], но кто знает...

Предпринимаются попытки создать на основе абсцизовой кислоты и настоящие лекарства. Предполагается, что это будут ее химические производные. Как и сама абсцизовая кислота, они должны связываться с рецептором LANCL2 и активировать его. В настоящее время исследование по данной теме продолжается, результаты пока не опубликованы. Соединения должны быть спроектированы и изучены в компьютерной модели, испытаны «в пробирке» (in vitro), а далее — на животных (in vivo) и людях [12], [29], [30]. Ожидается, что новые соединения помогут людям победить сахарный диабет и воспалительные заболевания, связанные с ожирением.

Группа американских исследователей пошла еще дальше. Они воспользовались методами компьютерного моделирования и «просеяли» открытые базы данных химических веществ на предмет соединений, которые в компьютерной модели хорошо связываются с LANCL2. На этот раз уже было не важно, похоже соединение на абсцизовую кислоту или нет. И таким образом открыли химически непохожий на абсцизовую кислоту аналог, синтезировали его и проверили in vitro и in vivo. «Новорожденное» соединение пока не имеет звучного, как у известных лекарств, имени, и называется NSC61610 (рис. 4). Зато в эксперименте оно подтвердило способность активировать PPARγ посредством LANCL2, а подопытным мышам помогло от воспаления кишечника [31].

Таким образом, спектр потенциальных новых лекарств от воспалительных заболеваний и диабета еще более расширился. А началось все с одной абсцизовой кислоты.

А что по поводу лечения рака?

Помимо всех описанных выше положительных качеств, абсцизовая кислота, скорее всего, обладает и противораковым действием. Во всяком случае, основания так думать есть. Существуют сообщения о том, что абсцизовая кислота улучшает выживаемость мышей, которым были пересажены лейкозные клетки [32], [33].

Как известно, любой рак возникает вследствие того, что клетки отказываются дифференцироваться (превращаться в зрелые специализированные, оставаясь незрелыми, быстроделящимися, агрессивными) и умирать (отключается путь тихого «самоубийства» клетки — апоптоз) .

Очень хорошо механизм возникновения и физиология раковых клеток описаны в статьях на «Биомолекуле»: «Соревнуясь с раком» [34] и «Во власти опухоли: почему метастазы так сложно остановить?» [35].

Ученые из Китая провели эксперимент, выделив злокачественные клетки из опасной опухоли мозга — глиомы. Примечательно, что использовали человеческую опухоль: клетки были получены из хирургически удаленной опухолевой ткани [36]. Оказалось, что абсцизовая кислота заставляет эти клетки как погибать путем апоптоза, так и дифференцироваться обратно в более зрелые формы.

Более того, в данном исследовании всплыл факт, что часть сигнальных путей абсцизовая кислота делит с производными ретиноевой кислоты. На мысль проверить эту возможность авторов натолкнул тот факт, что абсцизовая кислота у растений синтезируется по пути, похожему на синтез ретиноевой кислоты. Да и сама абсцизовая кислота, если приглядеться, напоминает укороченную ретиноевую (рис. 5).

Ретиноевая кислота — это одна из форм витамина A. Это химический «родственник» ретиналя, который постоянно синтезируется в сетчатке нашего глаза и позволяет ей реагировать на свет. Ретиналь — это не что иное, как альдегид ретиноевой кислоты. Ретиноевая кислота имеет внутри клетки ядерный рецептор, похожий на PPARγ (и родственный ему). Связываясь с ним, она регулирует дифференцировку клеток. Авторы статьи не утверждают прямо, что абсцизовая кислота связывается с тем же самым рецептором, но биохимический механизм запуска ею апоптоза и дифференцировки в раковых клетках похож на тот, который используется ретиноевой кислотой [36]. Новые мишени — уже для разработки противораковой терапии — налицо. И всему виной абсцизовая кислота!

Вообще, следует сказать, что все описанные выше методы создания новых лекарств применяют для многих молекулярных мишеней и соединений. Сейчас это рутинный путь создания новых лекарственных средств. Необычность истории абсцизовой кислоты в том, что в ее случае мы пришли от действия на клетки растений к лечебному действию на клетки животных и человека через, возможно, очень древний эволюционный путь. Но такой пример в природе не единственный. В будущих статьях серии я продолжу рассказ о фитогормонах как эволюционных загадках и потенциальных новых лекарствах.

Следующая статья серии: «Жасмонаты: “слезы феникса” из растений» [37].

Литература

1. Лутова Л.А., Ежова Т.А., Додуева И.Е., Осипова М.А. Генетика развития растения: для биологических специальностей университетов. СПб.: «Изд-во Н-Л», 2010. — 432 с.;
2. Davies P.J. Plant hormones: physiology, biochemistry and molecular biology. Springer Science & Business Media, 2013. — 833 p.;
3. Хелдт Г.-В. Биохимия растений. М.: «Бином», 2014. — 471 с.;
4. Ruth Finkelstein. (2013). Abscisic Acid Synthesis and Response. The Arabidopsis Book. 11, e0166;
5. Лекарству от голода — средство от засухи;
6. E. Zocchi, A. Carpaneto, C. Cerrano, G. Bavestrello, M. Giovine, et. al.. (2001). The temperature-signaling cascade in sponges involves a heat-gated cation channel, abscisic acid, and cyclic ADP-ribose. Proceedings of the National Academy of Sciences. 98, 14859-14864;
7. Y. Wu. (1997). Abscisic Acid Signaling Through Cyclic ADP-Ribose in Plants. Science. 278, 2126-2130;
8. S. Bruzzone, I. Moreschi, C. Usai, L. Guida, G. Damonte, et. al.. (2007). Abscisic acid is an endogenous cytokine in human granulocytes with cyclic ADP-ribose as second messenger. Proceedings of the National Academy of Sciences. 104, 5759-5764;
9. Alessandro Malara, Chiara Fresia, Christian Andrea Di Buduo, Paolo Maria Soprano, Francesco Moccia, et. al.. (2017). The Plant Hormone Abscisic Acid Is a Prosurvival Factor in Human and Murine Megakaryocytes. J. Biol. Chem.. 292, 3239-3251;
10. Santina Bruzzone, Nicoletta Bodrato, Cesare Usai, Lucrezia Guida, Iliana Moreschi, et. al.. (2008). Abscisic Acid Is an Endogenous Stimulator of Insulin Release from Human Pancreatic Islets with Cyclic ADP Ribose as Second Messenger. J. Biol. Chem.. 283, 32188-32197;
11. Santina Bruzzone, Pietro Ameri, Laura Sturla, Lucrezia Guida, Antonio De Flora, Elena Zocchi. (2012). Abscisic Acid: A New Mammalian Hormone Regulating Glucose Homeostasis. messenger. 1, 141-149;
12. Elena Zocchi, Raquel Hontecillas, Andrew Leber, Alexandra Einerhand, Adria Carbo, et. al.. (2017). Abscisic Acid: A Novel Nutraceutical for Glycemic Control. Front. Nutr.. 4;
13. Антимикробные пептиды — возможная альтернатива традиционным антибиотикам;
14. Антибиотикорезистентность: How to make antibiotics great again*?;
15. Yajun Gao, Qingning Zeng, Jianjun Guo, Jia Cheng, Brian E. Ellis, Jin-Gui Chen. (2007). Genetic characterization reveals no role for the reported ABA receptor, GCR2, in ABA control of seed germination and early seedling development in Arabidopsis. The Plant Journal. 52, 1001-1013;
16. Зрительный родопсин — рецептор, реагирующий на свет;
17. Запах горького ветра;
18. Новый рубеж: получена пространственная структура β2-адренорецептора;
19. Jin-Gui Chen, Brian E. Ellis. (2008). GCR2 is a new member of the eukaryotic lanthionine synthetase component C-like protein family. Plant Signaling & Behavior. 3, 307-310;
20. Jorge Muschietti, Sheila McCormick. (2010). Abscisic acid (ABA) receptors: light at the end of the tunnel. F1000 Biol Rep;
21. Amir J. Guri, Raquel Hontecillas, Josep Bassaganya-Riera. (2010). Abscisic acid ameliorates experimental IBD by downregulating cellular adhesion molecule expression and suppressing immune cell infiltration. Clinical Nutrition. 29, 824-831;
22. Amir J. Guri, Raquel Hontecillas, Josep Bassaganya-Riera. (2010). Abscisic acid synergizes with rosiglitazone to improve glucose tolerance and down-modulate macrophage accumulation in adipose tissue: Possible action of the cAMP/PKA/PPAR γ axis. Clinical Nutrition. 29, 646-653;
23. Josep Bassaganya-Riera, Amir J. Guri, Pinyi Lu, Montse Climent, Adria Carbo, et. al.. (2011). Abscisic Acid Regulates Inflammation via Ligand-binding Domain-independent Activation of Peroxisome Proliferator-activated Receptor γ. J. Biol. Chem.. 286, 2504-2516;
24. Рыба жизни. Когда не только геном определяет продолжительность жизни;
25. Amir J. Guri, Raquel Hontecillas, Gerardo Ferrer, Oriol Casagran, Umesh Wankhade, et. al.. (2008). Loss of PPARγ in immune cells impairs the ability of abscisic acid to improve insulin sensitivity by suppressing monocyte chemoattractant protein-1 expression and macrophage infiltration into white adipose tissue. The Journal of Nutritional Biochemistry. 19, 216-228;
26. Сахарный диабет I типа, или Охота на поджелудочную железу;
27. Кроненберг Г.М., Мелмед Ш., Плонски К.С., Ларсен П.Р. Сахарный диабет и нарушения углеводного обмена. М.: ООО «Рид Элсивер», 2010. — 448 с.;
28. Sandra Sánchez-Sarasúa, Salma Moustafa, Álvaro García-Avilés, María Fernanda López-Climent, Aurelio Gómez-Cadenas, et. al.. (2016). The effect of abscisic acid chronic treatment on neuroinflammatory markers and memory in a rat model of high-fat diet induced neuroinflammation. Nutr Metab (Lond). 13;
29. Pinyi Lu, Raquel Hontecillas, Casandra Philipson, Josep Bassaganya-Riera. (2014). Lanthionine Synthetase Component C-Like Protein 2: A New Drug Target for Inflammatory Diseases and Diabetes. CDT. 15, 565-572;
30. Bassaganya J. (2013). Development of novel LANCL2-based anti-diabetic compounds. Grantome;
31. Pinyi Lu, Raquel Hontecillas, William T. Horne, Adria Carbo, Monica Viladomiu, et. al.. (2012). Computational Modeling-Based Discovery of Novel Classes of Anti-Inflammatory Drugs That Target Lanthionine Synthetase C-Like Protein 2. PLoS ONE. 7, e34643;
32. J. Bassaganya-Riera, J. Skoneczka, D. Kingston, A. Krishnan, S. Misyak, et. al.. (2010). Mechanisms of Action and Medicinal Applications of Abscisic Acid. CMC. 17, 467-478;
33. Majnarich J.J. (1972). Abscisic acid tablets and process. US Grant US3958025A;
34. Соревнуясь с раком;
35. Во власти опухоли: почему метастазы так сложно остановить?;
36. Nan Zhou, Yu Yao, Hongxing Ye, Wei Zhu, Liang Chen, Ying Mao. (2016). Abscisic-acid-induced cellular apoptosis and differentiation in glioma via the retinoid acid signaling pathway. Int. J. Cancer. 138, 1947-1958;
37. Жасмонаты: «слёзы феникса» из растений.