Синтетическая биология

Паразит как способ доставки белка в мозг

Toxoplasma gondii — паразит кошачьих из типа споровиков, который может передаваться человеку через фекалии домашних питомцев и плохо прожаренное мясо. Как оказалось, этот довольно безобидный по сравнению со своими родственниками паразит может быть использован для прицельной доставки крупных белковых молекул в мозг. Исследователи осуществили объединение человеческого транскрипционного фактора MeCP2 с геном белка токсоплазмы GRA16, что позволило доставить MeCP2 в клетки культуры нейронов человека. Гибридный белок локализовался в ядре и связывался с хроматином. Также было показано, что в мозговых органоидах после инфицирования T. gondii профиль экспрессии регулируемых фактором генов изменялся. Токсоплазма достойно показала себя и in vivo: при внутрибрюшинном введении мышам генно-модифицированный паразит смог прицельно доставить белок в мозг, не вызвав иммунного ответа. Данный метод — важный шаг к решению таких проблем направленного транспорта крупных белковых молекул, как преодоление биологических барьеров, деградация в процессе доставки и сопротивление иммунитета пациента. — Engineering Toxoplasma gondii secretion systems for intracellular delivery of multiple large therapeutic proteins to neurons, «Биомолекула»: «Токсоплазма: тайный властелин мозга», «Прямо в мозг: препятствия и способы их преодолеть», «Сквозь тернии к нервам: особенности доставки лекарств в нервную систему».

Биомеханика

Виртуальная крыса для исследования моторного контроля

За сложным поведением животных стоит тонкий контроль движений, о физиологии которого мы знаем еще довольно немного. Понимание механизмов контроля локомоции позволит создавать механические аналоги, на порядок превосходящие сегодняшние разработки. Aldarondo и соавторы обучили нейросеть симулировать движение крысы и сравнили то, как мозг живого грызуна и искусственный интеллект планируют движения. Для этого использовался принцип обратной динамики (inverse dynamics), когда из начальной и желаемой позы животного вычисляется алгоритм промежуточных движений. Ученые анализировали вычислительные процессы нейросети и электрофизиологическую активность моторной коры и стриатума крысы в реальном времени. Сопоставление данных показало, что вычислительный подход позволяет предсказать процессы локомоторного контроля лучше, чем любая другая модель, основанная на переходе от активности отделов мозга к физике движения. В отличие от старых аналогов, новая модель может предсказывать движения, а также давать представление о связи структуры нейронной сети и вариабельности движений. — A virtual rodent predicts the structure of neural activity across behaviours, «Биомолекула»: «От живого мозга к искусственному интеллекту».

Цитология

Феномен смачивания в формировании плотных контактов

Pombo-García и соавторы описали механику взаимодействия белков при формировании плотных контактов: она аналогична процессу смачивания. Исследователи выяснили, что в сборке контактов важную роль играет белок PatJ, обозначающий границу апикальной и латеральной поверхности клеток. Процесс сборки начинается с образования конденсатов белка ZO-1, напоминающих капли, которые затем «растекаются» по полоске образованной PatJ. Последний этап — элонгация конденсатов ZO-1 в апикобазальном направлении с образованием пояса плотного контакта. Известно, что PatJ взаимодействует с другими белками плотных контактов, ZO-3 и клаудином-1, похожим образом и может играть роль универсального «клея» в сборке данной структуры. — Protein droplets spread to seal tight junctions, «Биомолекула»: «Роль слабых взаимодействий в биополимерах».

Иммунология

Аутоиммунные последствия SARS-CoV-2: мишень найдена

Синдром мультисистемного воспаления у детей и подростков (MIS-C) — воспалительный процесс, связанный с последствиями коронавирусной инфекции, который одновременно затрагивает несколько систем организма. Несмотря на всю серьезность заболевания, механизмы развития аутоиммунной реакции до сих пор оставались неизвестными. Bodansky et al. проанализировали набор белков пациента, которые атакуются аутоантителами. Параллельно группа исследовала эпитопы SARS-CoV-2. Группа показала, что белок SNX8 имеет высокое сходство с нуклеокапсидом вируса. Впоследствии ученые обнаружили, что у многих детей с MIS-C вырабатываются антитела к SNX8, а также присутствуют кросс-реактивные Т-лимфоциты, взаимодействующие с данным белком и нуклеокапсидом вируса. Полученные данные позволили выявить связь между развитием аутоиммунной реакции и предшествующей коронавирусной инфекцией. — Molecular mimicry in multisystem inflammatory syndrome in children, «Биомолекула»: «Коронавирус из палеолита», «Откуда появились человеческие коронавирусы?».

Нейробиология

В унисон: синхронизация спонтанной активности определяет формирование связей в мозге новорожденных мышей

Принцип Хебба в действии наблюдали Matsumoto с соавторами при изучении постнатального развития зрительного анализатора. Первое время после рождения в мозге присутствует спонтанная активность, роль которой в формировании нейронных сетей была известна давно. Новостью стало то, что образование, стабилизация и элиминирование синаптических контактов зависит от того, находятся нейроны в «фазе» или нет. При помощи кальциевых сенсоров ученые регистрировали спонтанную активность ганглиозных клеток (ГК) сетчатки и нейронов зрительных бугорков четверохолмия. Новые ветви аксонов и синапсы образовывались в случае синхронизации спонтанного возбуждения ГК и нейронов. При нарушении контактов (использовали нокауты никотиновых рецепторов или блокаду NMDA рецепторов в отдельных аксонах) спонтанная активность не направляла аксоны и «молчащие» ветви деградировали. Также выяснили, что ветви с меньшим выбросом глутамата были менее стабильны. Как видно, в данном случае нейронные сети действительно строятся как завещал доктор Хебб. — Hebbian instruction of axonal connectivity by endogenous correlated spontaneous activity, «Биомолекула»: «Нейроны любят похожих».

В гиппокампе обнаружена нейронная сеть, балансирующая риппл-осцилляции

Karaba и соавторы показали, что в гиппокампе присутствует нейронная структура, генерирующая волны возбуждения, «уравновешивающие» действие риппл-осцилляций (SWR — sharp wave ripples) на нейроны при обучении. Во время консолидации воспоминаний в фазу медленного сна нейроны, связанные с прожитым событием, на короткое время возбуждаются, от чего на ЭЭГ видна легкая «рябь». Снижение и повышение интенсивности SWR приводит к нарушению консолидации памяти. Группа ученых описала антипод рипплов — BARR (barrages of action potentials, дословно — «шквалы» нейронной активности). Это явление вызывало снижение активности нейронов, возбуждавшихся вовремя SWR. За генерацию BARR отвечает отдельная популяция клеток — холецистокин-экспрессирующие корзинчатые нейроны гиппокампа (CCK+ neurons), при экспериментальном ингибировании которых интенсивность «шквалов» падала и консолидация памяти нарушалась. — A hippocampal circuit mechanism to balance memory reactivation during sleep, «Биомолекула»: «Забыть нельзя запомнить», «Мозг и сон. Факты в картинках».

Медицина

Экспериментальная терапия анорексии подает надежды — несмотря на непонятный механизм действия

Нервная анорексия — тяжелое расстройство пищевого поведения, лечение которого до сих пор нельзя назвать достаточно эффективным (полного выздоровления достигают только 30% пациентов). При болезни снижается уровень АСВР (ацил-коэнзим А связывающий белок). Белок довольно древний и встречается в цитозоле практически всех клеток организма, его действие связано с особым типом ГАМК-рецепторов (GABААR — gamma-aminobutyric acid type A receptor subunit gamma2 isoform of γ-aminobutyric acid A receptors). АСВР стимулирует анаболизм жиров в периферических тканях, активирует орексигенные и ингибирует анорексигенные нейроны. Интересно, что повышенные уровни этого белка связаны с ожирением.

Исследователи создали трансгенную линию мышей, в которых секреция АСВР повышалась в ответ на введение биотина. В модели нервной анорексии (вызывалась хроническим стрессом или химиотерапией) пищевое поведение нормализовалось после перорального и внутрибрюшинного введения биотина. Внутрибрюшинное введение АСВР оказывало аналогичное действие. Среди слабых мест исследования — отсутствие прямой связи белка с патогенезом болезни, неясный механизм терапевтического действия и его нестабильность. — Acyl-CoA binding protein for the experimental treatment of anorexia, «Биомолекула»: «Поиск лекарственных мишеней», «Таргетная терапия — прицельный удар по болезни».