Воспаленный рассудок
04 сентября 2018
Воспаленный рассудок
- 6286
- 0
- 9
-
Автор
-
Редакторы
В настоящее время все больше внимания уделяется тому, как иммунитет влияет на разные процессы в нашем организме. Обнаруженные в новых исследованиях нарушенные иммунные реакции становятся недостающим звеном патогенеза. Это стимулирует поиск новых лекарств и других профилактических и лечебных воздействий. В этом тексте мы обсудим особый иммунный статус мозга — его изолированность от системных процессов иммунитета. Кроме этого поговорим о расстройствах, которые нарушают иммунный суверенитет центральной нервной системы — об аутоиммунных энцефалитах.
Привилегированный орган
Мозг — это орган, примечательный во многих отношениях [1]. Бесконечная сложность устройства, его функциональные возможности и связь нашей жизни с его состоянием приковывают к мозгу внимание исследователей. Взаимоотношения мозга с иммунной системой нашего организма тоже носят особенный характер: мозг является иммуннопривилегированным органом. Иммунные реакции, которые легко развиваются в остальных тканях (клетках печени, мышцах, жировой клетчатке), в мозге возникают редко. Вместе с мозгом в таких особых отношениях с иммунной системой оказались щитовидная железа, яички и некоторые ткани глаза, в частности, роговица.
В сознании врачей второй половины ХХ века мозг представлял собой структуру, полностью изолированную от иммунных процессов остального организма. В начале прошлого века японские ученые проводили опыты по имплантации клеток саркомы (злокачественной опухоли мышечной ткани) в различные органы мышей [2]. Оказалось, что при помещении клеток саркомы в ткани мозга опухоль активно развивается, а в случае их имплантации под кожу грызунов или в мышечную ткань опухоль не развивалась. Исследователи предположили, что «центр» (мозг) изолирован от иммунных процессов, которые успешно побороли саркому «на периферии» (другие ткани). Дальнейшие исследования только подтверждали этот вывод. Мозг в представлениях ученых стал «чистой зоной», в которой не развивается иммунный ответ. В 1950-х годах возник термин «иммунологическая привилегия», введенный британскими учеными по фамилии Биллингэм и Босуэлл [3].
Преодолевая барьеры
Длительное время считалось, что основой иммунной привилегии головного мозга является наличие гемато-энцефалического барьера (ГЭБ). ГЭБ — это комплекс клеточных и внеклеточных структур, которые отделяют кровь, текущую в капиллярах, от нейронов паренхимы мозга. Клетки стенок сосудов, базальная мембрана, на которой они лежат, астроциты участвуют в формировании ГЭБ. Иммунная привилегированность частей центральной нервной системы хорошо согласовывалась с распространенностью ГЭБ внутри нее. Паренхима головного мозга надежно защищена ГЭБ, и в ней редко возникают воспалительный процессы (энцефалиты). Хориоидные сплетения, продуцирующие спинномозговую жидкость, и оболочки головного мозга не имеют такого прикрытия, и их воспаление (хориоидит, менингит) встречается гораздо чаще (рис. 1).
Есть случаи, в которых даже ГЭБ не спасает нервную систему, и в мозге возникают процессы воспаления. Однако важно ответить для себя на вопрос: протекают ли они так же, как во всем остальном организме? Может быть, мозг имеет особый способ иммунного реагирования, и иммунная привилегия имеет дополнительные объяснения? В лабораторных условиях иммунный ответ в тканях можно вызвать при помощи введения бактериального липополисахарида (ЛПС). Это структурный компонент клеточной стенки грамотрицательных бактерий, запускающий каскад иммунных реакций в нашем организме. При изучении реакции разных тканей организма на введение ЛПС выяснилось, что иммунный ответ в коже и хориодиных сплетениях ЦНС возникают на одну и ту же дозу ЛПС [4]. Это логично, ведь ни в одном, ни в другом случае нет специальной защиты в виде ГЭБ. В то же время, чтобы вызвать иммунную реакцию в паренхиме мозга, схожую с той, что происходит в коже, необходима доза в 100 раз больше, чем «кожная». При этом происходит компартментализация иммунного ответа — поражается преимущественно белое вещество (отростки нейронов), а не серое (их тела). Этот опыт указывает на еще одно объяснение иммунной привилегии — слабость собственного, «внутреннего» иммунного ответа нашего мозга. Паренхима мозга оказывается крайне пассивной в отношении бактериального вторжения: мозг как будто не хочет замечать чужеродные компоненты внутри себя. Дальше мы попробуем разобраться, в чем причина этой иммунной «невнимательности».
Слабое звено
Если мы говорим о слабости местного иммунного ответа, то необходимо разобраться, что «сломано» в нем. Это может быть нарушенное распознавание при нормальной способности иммунных клеток атаковать антигены (слабость афферентного звена). Другой вариант: нормальное распознавание антигена при нарушенной способности к его атаке (слабость эфферентного звена). Как показали исследования, эфферентная часть в мозге сохранена и работает нормально [2]. Тогда усилия сосредоточили на поиске нарушений в афферентном звене. Со временем стало ясно, что дело в распознавании антигена и дальнейшей работе с ним (рис. 2).
Подробнее об этих процессах можно прочитать в статье «Иммунитет: борьба с чужими и… своими» [5].
У мозга возникают сложности при доставке активированных клеток иммунитета в шейные лимфатические узлы. За работу с антигенами в головном мозге отвечают дендритные клетки. В других органах они распознают антиген, а затем предоставляют информацию о нем T- и B-лимфоцитам в лимфоузлах. При воспалении в мозге такого процесса не происходит: дендритные клетки не мигрируют в лимфоузлы и не представляют антиген. Иммунный ответ становится локальным, и дендритные клетки регулируют его в паренхиме головного мозга. Если в других органах клеточные элементы иммунитета после презентации антигена устремляются в место проникновения бактерий [6], то при развитии воспаления в паренхиме мозга этого не происходит. Мозгу приходится рассчитывать на самого себя. Подобная локальность иммунного ответа наблюдается в паренхиме, но не в хориодиных сплетениях и оболочках мозга.
Иммигранты в мозге
Если продолжить описание особого иммунного статуса мозга в нашем организме, то необходимо сказать несколько слов о микроглии. Микроглия — это основной тип клеток, отвечающих за врожденный иммунный ответ в мозге (рис. 3) [7]. Микроглия обладает фагоцитарной активностью, способна распознавать микроорганизмы и способствует развитию воспалительных реакций в паренхиме мозга, то есть ведет себя не как нейрон, а настоящая иммунная клетка [8]. Это объясняется тем, что микроглия в нашем мозге имеет гемопоэтическое происхождение [9]. Предшественники микроглии во внутриутробном периоде — это «братья» всех остальных иммунных клеток, которые оказались в центральной нервной системе. Они не утратили свои иммунные функции и начали осуществлять их местно. Получается, что клетки микроглии можно назвать эмигрантами иммунной системы.
Аутоиммунные энцефалиты
После разговора об особом иммунном статусе мозга мы перейдем к теме аутоиммунных энцефалитов — группе заболеваний, которые связаны с поражением мембранных и внутриклеточных структур нейронов собственным иммунитетом организма. В современной практике аутоиммунные энцефалиты диагностируются редко. Это объясняется тем, что первые случаи подробно описали только в 2005 году [10]. Можно предположить, что на самом деле случаев этого заболевания больше, чем регистрируется специалистами. Некоторым пациентам с аутоиммунным энцефалитом могут устанавливать диагноз других расстройств, например, шизофрении или инфекционного энцефалита. Это связано с тем, что врачи мало осведомлены об этом заболевании. Врачи диагностируют только те болезни, которые им известны. Чем больше арсенал диагнозов в запасе у врача, тем точнее диагностика и правильнее лечение.
Аутоиммунные энцефалиты можно разделить на две группы:
- заболевания, вызванные активированными T-клетками (нечто похожее происходит при рассеянном склерозе [11]);
- заболевания, которые возникают при воздействии антител на внутри- и внеклеточные компоненты нейрона, например, ионные каналы.
Для первой группы аутоиммунных энцефалитов характерно повреждение клеток антителами и активированными Т-лимфоцитами [12]. Эти энцефалиты носят более тяжелый характер и требуют интенсивных лечебных вмешательств в отличие от представителей второй группы.
Во второй группе энцефалитов поражение нейронов носит только «поверхностный» характер. Воздействие специфических антител на поверхностно расположенные структуры приводит к тому, что происходит «стягивание» рецепторов (по-английски это называется capping — «сшивание») и их последующая интернализация (захват) в цитоплазму (рис. 3) [13]. Кроме этого аутоантитела могут сами соединяться с рецепторами, блокируя их работу [14].
Антитела проникают снаружи, из-за пределов ГЭБ, или производятся проникшими в головной мозг и активированными B-лимфоцитами [15]. В тех случаях, когда антитела направлены против внутриклеточных структур, атаку на нейроны возглавляют цитотоксические T-лимфоциты. При помощи перфорина и гранзима B они повреждают мембрану нейронов, что приводит к их гибели [16], [17]. ГЭБ, о котором мы говорили выше, в этом свете представляется надежной крепостной стеной, защищающей тихий город, который отвык воевать. Если в стене возникнет брешь, то город быстро падет: нервные клетки окажутся слишком чувствительны к воздействию иммунных факторов.
В поисках флагов
Признаки аутоиммунных энцефалитов очень разнообразны, но можно выделить три типа симптомов.
- Психиатрические симптомы: психозы, агрессивные действия, сексуальная расторможенность, панические атаки, навязчивые действия, чувство эйфории или страха.
- Двигательные симптомы: повышение тонуса мышц и его неравномерность, мышечные подергивания и повторяющиеся движения конечностей.
- Припадки: генерализованные эпилептические припадки, эпилептический статус.
Начальными проявлениями аутоиммунного энцефалита могут быть симптомы психического расстройства: нарушение памяти, галлюцинации или появление бредовых идей. Например, при аутоиммунном поражении глутаматных NMDA-рецепторов у 80% пациентов были выявлены симптомы психических заболеваний, а больше 60% первоначально были госпитализированы в психиатрические отделения [18], [19]. Врачи-психиатры должны уметь выявлять пациентов с аутоиммунными энцефалитами или хотя бы заподозрить это заболевание, чтобы вовремя отправить пациента на соответствующие обследования и консультации к другим врачам.
Среди многообразия симптомов, которые могут быть вызваны разными причинами, легко потеряться. Врачу требуются хотя бы приблизительные ориентиры, чтобы заподозрить диагноз аутоиммунного энцефалита. В результате анализа множества случаев заболевания выявили признаки, которые с большой вероятностью указывают на этот диагноз — так называемые «красные флаги» аутоиммунного энцефалита [20]. К ним относятся:
- Лимфоцитарный плейоцитоз или появление олигоклональных полос при электрофорезе ЦСЖ.
- Эпилептические припадки.
- Фациобрахиальные дистонические припадки.
- Подозрение на злокачественный нейролептический синдром.
- Отклонения на МРТ.
- Отклонения на ЭЭГ.
Кроме того, исследователи определили и «желтые флаги» — признаки, которые должны насторожить врача и заставить его задуматься о возможном диагнозе аутоиммунного энцефалита [20]. «Желтыми флагами» аутоиммунного энцефалита являются:
- Сниженный уровень сознания.
- Нарушение позы и движений.
- Нестабильность вегетативной нервной системы.
- Очаговая неврологическая симптоматика.
- Нарушения речи (афазия и дизартрия).
- Быстрое, несмотря на лечение, прогрессирование психоза.
- Гипонатриемия.
- Кататония.
- Головные боли.
- Наличие других аутоиммунных заболеваний, в том числе тиреоидитов.
Если врач видит симптомы из группы «красных флагов» у пациента, то авторы исследования рекомендуют проведение анализов на специфические аутоантитела для своевременной диагностики аутоиммунного энцефалита. При наличии у пациента симптомов из списка «желтых флагов» врачу следует заподозрить возможность такого диагноза и более тщательно обследовать пациента для поиска более достоверных признаков аутоиммунного энцефалита.
Дополнительные аргументы
Кроме совокупности ранее описанных симптомов, диагноз аутоиммунного энцефалита должен быть подтвержден лабораторными исследованиями и другими диагностическими процедурами [21]. Например, можно выполнить анализ на антитела к конкретным рецепторам. При аутоиммунном энцефалите, поражающем глутаматные NMDA-рецепторы, можно обнаружить повышение титра антител к ним. Интересно, что при энцефалите увеличивается количество иммуноглобулинов класса G, а при шизофрении — классов А и М [22]. В настоящее время установлено соответствие между антителами, поражающими конкретные структуры нейрона, и симптоматикой энцефалита (табл. 1). При проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) могут быть обнаружены изменения в структуре головного мозга, а электроэнцефалографическое исследование (ЭЭГ) в случае аутоиммунного энцефалита может показать нарушение функционирования головного мозга.
Структура, к которой вырабатывается антитело | Психиатрические симптомы | Другие симптомы | Типичный пациент |
---|---|---|---|
NMDA-рецептор | Психоз, шизофреноподобные расстройства, кататония, агрессия | Эпилептические припадки, дискинезия, вегетативная нестабильность, нарушение речи и сознания | Молодые женщины, частая связь с тератомой яичника |
Caspr2 | Бессонница, панические атаки, депрессия, шизофреноподобные расстройства | Синдром Морвана, нейромиотония, мышечные спазмы, фасцикуляции | Пациенты среднего и старшего возраста, возможна связь с тимомой |
LGI1 | Амнезия и другие нарушения памяти, спутанность, депрессия | Лимбический энцефалит, фациобрахиальные дистонические припадки, гипонатриемия | Пациенты среднего и старшего возраста, соотношение мужчин и женщин 2:1, возможна связь с тимомой |
Глициновый рецептор | Поведенческие изменения, шизофреноподобный синдром | Синдром мышечной скованности, прогрессирующий энцефаломиелит с ригидностью, миоклонус, гиперэкплексия | Пациенты среднего и старшего возраста, возможна связь с тимомой и лимфомой |
Синаптические антигены (GAD) | Шизофреноподобный синдром, аутизм, синдром дефицита внимания и гиперактивности | Лимбический энцефалит, синдром мышечной скованности, припадки, стволовая дисфункция, атаксия | Пациенты среднего и старшего возраста, возможна связь с мелкоклеточным раком легких |
Онконевральные антигены (Yo, Hu, CV2, Ri, Ma2) | Поведенческие нарушения | Лимбический энцефалит, мозжечковая дегенерация, сенсорная нейропатия | Пожилые пациенты, часто со злокачественными опухолями |
В некоторых случаях аутоиммунное поражение центральной нервной системы вызвано развитием паранеопластического синдрома, который может сопровождать появление в организме злокачественной опухоли. При паранеопластическом синдроме опухоль может начать самостоятельно вырабатывать гормоны и гормоноподобные вещества, нарушая регуляцию различных процессов в организме. Кроме этого паранеопластический синдром может проявляться в виде аутоиммунного заболевания, например, аутоиммунного энцефалита.
Патогенез аутоиммунного энцефалита в рамках паранеопластического синдрома заключается в следующем. В злокачественной опухоли определенной ткани экспрессируются гены, типичные для нее, а также гены, которые обычно «молчат» в ней. Среди «молчащих» генов могут оказаться и те, которые в норме экспрессируются только в мозге, под защитой ГЭБ. Поэтому получающиеся белки носят название раково-нейрональных антигенов. За время созревания иммунной системы она знакомится почти со всеми белками организма, однако эти белки оказываются скрыты от нее и, соответственно, воспринимаются как чуждые. С точки зрения нашего иммунитета между ними и бактериальными антигенами нет никакой разницы. Опухоль начинает производить раково-нейрональные антигены, а иммунная система распознает их и вырабатывает специфичные к ним аутоантитела. Через минимальные бреши в ГЭБ аутоантитела проникают в центральную нервную систему и начинают атаковать нейроны [14].
По этой причине при диагностике аутоиммунных энцефалитов отдельное внимание уделяется поиску опухоли в организме пациента. Удаление опухоли в случаях паранеопластического генеза аутоиммунного энцефалита приведет к значительному улучшению состояния пациента. Пока же опухоль находится в организме человека, антитела продолжают вырабатываться, а состояние пациента ухудшаться.
Удар по иммунитету
В качестве препаратов первой линии лечения аутоиммунных энцефалитов используют стероиды и иммуноглобулины, вводимые внутривенно. Стероиды обладают мощным противовоспалительным эффектом. Они способны подавить иммунные реакции на самых разных уровнях. Применение стероидов приводит к уменьшению синтеза медиаторов воспаления, стабилизации мембран лизосом, выделяющих воспалительные факторы. Кроме этого под воздействием стероидных гормонов снижается миграция моноцитов. Также может помочь и плазмаферез, очищающий кровь от «лишних» антител.
Если терапия первой линии не работает, то переходят к использованию ритуксимаба и циклофосфамида. Ритуксимаб — это моноклональные антитела к рецептору CD20, который обнаруживается на поверхности B-лимфоцитов [23]. В-лимфоциты производят самые разные антитела, в том числе и аутоантитела против нервных клеток, и их уничтожение может привести к улучшению состояния. Рецептор CD20 появляется на поверхности нормальных B-лимфоцитов и B-лимфоцитов, которые прошли процесс малигнизации (озлокачествления). Благодаря этому свойству ритуксимаб эффективен при аутоиммунных заболеваниях и B-клеточных лимфомах. Лекарство присоединяется к рецептору CD20 на поверхности лимфоцита и дает возможность другим компонентам иммунной системы уничтожить клетку.
Циклофосфамид обладает иммуносупрессивным действием и способен подавить избыточный иммунный ответ организма. После прохождения через печень циклофосфамид превращается в несколько активных метаболитов, которые проникают в клетку и плотно соединяют между собой две нити ДНК. Это препятствует делению опухолевых или других быстро делящихся клеток (например, B- и Т-лимфоцитов). По этой причине циклофосфамид входит в схему лечения некоторых аутоиммунных заболеваний. Тонкость использования стероидов, циклофосфамида и ритуксимаба при аутоиммунных энцефалитах заключается в том, что эти препараты могут осложнить диагностику тех опухолей, которые связаны с появлением аутоантител. При лимфоме назначение этих лекарств способно временно улучшить состояние, но при отмене опухоль снова «возьмется за старое» и будет производить аутоантитела. Хотя лимфома не так часто осложняется аутоиммунным энцефалитом, эту особенность надо учитывать при терапии.
На примере аутоиммунных энцефалитов можно рассмотреть два важнейших тренда в современной медицине. Первый тренд — изучение влияния иммунных процессов на функционирование нервной системы человека и попытки вмешаться в этот процесс при лечении неврологических и психических заболеваний. Сейчас мы близки к пониманию того, что мозг — это не просто электрохимическая лаборатория под черепной коробкой, но и особый иммунный мир со своими правилами. В наших интересах изучить эти правила и начать играть по ним в свою пользу. Второй же тренд — это биологизация психиатрии, поиск конкретных биологических изменений в организме, которые приводят к нарушению психического здоровья. Психиатрия — это часть медицины, большой отрасли, где соединяются теоретические знания и их практическое применение. Без биологической основы медицина перестанет быть научной. Если игнорировать биологические законы и знания внутри одной из медицинских специальностей, то с ней произойдет то же самое. Психиатрия должна становиться биологической, чтобы оставаться научной и выполнять свои медицинские задачи.
Литература
- Хаос в мозге;
- Ian Galea, Ingo Bechmann, V. Hugh Perry. (2007). What is immune privilege (not)?. Trends in Immunology. 28, 12-18;
- R. E. Billingham, T. Boswell. (1953). Studies on the Problem of Corneal Homografts. Proceedings of the Royal Society B: Biological Sciences. 141, 392-406;
- P-B. Andersson, V.H. Perry, S. Gordon†. (1992). The acute inflammatory response to lipopolysaccharide in cns parenchyma differs from that in other body tissues. Neuroscience. 48, 169-186;
- Иммунитет: борьба с чужими и… своими;
- Т-лимфоциты: путешественники и домоседы;
- Иммунологическая Нобелевская премия (2011);
- Serge Rivest. (2009). Regulation of innate immune responses in the brain. Nat Rev Immunol. 9, 429-439;
- Кем быть? Как гемопоэтическая стволовая клетка выбирает профессию;
- Beau M. Ances, Roberta Vitaliani, Robert A. Taylor, David S. Liebeskind, Alfredo Voloschin, et. al.. (2005). Treatment-responsive limbic encephalitis identified by neuropil antibodies: MRI and PET correlates. Brain. 128, 1764-1777;
- Рассеянный склероз: иммунная система против мозга;
- Frank Leypoldt, Klaus-Peter Wandinger, Christian G Bien, Josep Dalmau, Post doctoral Research Fellow, Catalan Institution for Research and Advanced Studies (ICREA), August Pi i Sunyer Biomedical Research Institute (IDIBAPS), Barcelona, Spain; Junior Attending Physician, Department of Neurology, University Medical Centre Hamburg-Eppendorf, Germany, et. al.. (2012). Autoimmune Encephalitis. European Neurological Review. 8, 31;
- E. G. Hughes, X. Peng, A. J. Gleichman, M. Lai, L. Zhou, et. al.. (2010). Cellular and Synaptic Mechanisms of Anti-NMDA Receptor Encephalitis. Journal of Neuroscience. 30, 5866-5875;
- Emilia H. Moscato, Ankit Jain, Xiaoyu Peng, Ethan G. Hughes, Josep Dalmau, Rita J. Balice-Gordon. (2010). Mechanisms underlying autoimmune synaptic encephalitis leading to disorders of memory, behavior and cognition: insights from molecular, cellular and synaptic studies. European Journal of Neuroscience. 32, 298-309;
- E. Martinez-Hernandez, J. Horvath, Y. Shiloh-Malawsky, N. Sangha, M. Martinez-Lage, J. Dalmau. (2011). Analysis of complement and plasma cells in the brain of patients with anti-NMDAR encephalitis. Neurology. 77, 589-593;
- C. G. Bien, A. Vincent, M. H. Barnett, A. J. Becker, I. Blumcke, et. al.. (2012). Immunopathology of autoantibody-associated encephalitides: clues for pathogenesis. Brain. 135, 1622-1638;
- D. T. Blumenthal, K. L. Salzman, K. B. Digre, R. L. Jensen, W. A. Dunson, J. Dalmau. (2006). Early pathologic findings and long-term improvement in anti-Ma2-associated encephalitis. Neurology. 67, 146-149;
- Очень нервное возбуждение;
- Peter Maat, Esther de Graaff, Nico M. van Beveren, Esther Hulsenboom, Robert M. Verdijk, et. al.. (2013). Psychiatric phenomena as initial manifestation of encephalitis by anti‐NMDAR antibodies. Acta Neuropsychiatr.. 1-9;
- Julia Herken, Harald Prüss. (2017). Red Flags: Clinical Signs for Identifying Autoimmune Encephalitis in Psychiatric Patients. Front. Psychiatry. 8;
- Eric Lancaster. (2016). The Diagnosis and Treatment of Autoimmune Encephalitis. J Clin Neurol. 12, 1;
- Eric Lancaster, Frank Leypoldt, Maarten J. Titulaer, Jérôme Honnorat, Patrick J. Waters, et. al.. (2015). Immunoglobulin G antibodies to the N-Methyl-D-aspartate receptor are distinct from immunoglobulin A and immunoglobulin M responses. Ann Neurol.. 77, 183-183;
- Спецагенты по борьбе с аутоиммунным воспалением: место моноклональных антител в современной ревматологии;
- На руинах памяти: настоящее и будущее болезни Альцгеймера;
- Болезнь Паркинсона: что изучать? как изучать?;
- Как спасти Тринадцатую? (Перспективы лечения болезни Хантингтона);
- Timm Schlegelmilch, Katrin Henke, Francesca Peri. (2011). Microglia in the developing brain: from immunity to behaviour. Current Opinion in Neurobiology. 21, 5-10;
- β-амилоид: невидимый враг или тайный защитник? Запутанная тропка болезни Альцгеймера;
- Толл-подобные рецепторы: от революционной идеи Чарльза Джейнуэя до Нобелевской премии 2011 года;
- K. L. Richard, M. Filali, P. Prefontaine, S. Rivest. (2008). Toll-Like Receptor 2 Acts as a Natural Innate Immune Receptor to Clear Amyloid 1-42 and Delay the Cognitive Decline in a Mouse Model of Alzheimer's Disease. Journal of Neuroscience. 28, 5784-5793;
- Sang Kun Lee, Soon-Tae Lee. (2016). The Laboratory Diagnosis of Autoimmune Encephalitis. J Epilepsy Res. 6, 45-50.