Каждый человек — это сложнейшим образом устроенная саморегулирующаяся биологическая система. Представьте себе кубик Рубика со стороной в миллионы квадратов, каждый своего цвета: примерно настолько сложную систему представляет собой человек. Слаженная работа системы — это здоровье, прекрасное самочувствие и хорошее настроение. Но если кубики перемешались, то в работе происходят сбои: меняется самочувствие, возникают заболевания. Как и в разгадке кубика Рубика, нельзя «починить» один блок отдельно от остальных кубиков. Именно поэтому для сборки кубика Рубика нашего здоровья нужна профессиональная помощь.

Сборкой перепутанного человеческого кубика Рубика испокон веков занимаются врачи. Сначала им казалось, что у кубика только четыре цвета — вспомним «гуморальную теорию» древних греков, деливших людей на сангвиников, холериков, флегматиков и меланхоликов и считавших болезни продуктом неверного смешения биологических жидкостей.

Потом оказалось, что кубик немного сложнее — врачи-физиологи средних веков догадались, как циркулирует кровь, что именно делает печень, благодаря чему болезни стали лечить путем исправления или компенсации функции того или иного органа. В конце двадцатого века кубик Рубика усложнился настолько, что грани его уже невозможно охватить единым взглядом: появились транскриптомика, протеомика, метаболомика...

Самым надежным способом работы со сложной системой является подробное описание и классификация её компонентов, а затем построение работающей модели. Если систем много (как людей на Земле), и устроены они не совсем одинаково, и реагируют на один и тот же стимул по-разному — значит, эти системы не могут быть описаны одной моделью. Другим словами, человеческий кубик Рубика обладает множеством индивидуальных проекций. И каждая отдельная проекция рано или поздно уклоняется от идеального состояния правильной сборки, требуя внимания врача. В каждом случае врач должен найти оптимальное решение для восстановления здоровья. Как бы ни был опытен врач, работа с такой сложной системой потребует сбора всей информации, какую только можно получить.

Лучшие помощники тут — ученые, для которых привычно работать над анализом сложных систем и выявлением паттернов в уже накопленных данных. Однажды ученые встретились с медиками, и появился биомедицинский холдинг Atlas Biomed Group, где лечебная и научная экспертизы так переплелись между собой, что глядя на его сотрудников трудно отличить, кто из них по образованию врач, а кто ученый.

Atlas Biomed Group

Биомедицинский холдинг «Атлас» — флагман персонализированной медицины в России. Персонализированной — значит «заточенной» под индивидуальные особенности обратившегося в клинику человека [1]. Персонализированный подход в медицине отличается от «классического» тем, что не предполагает простоты типологии заболеваний. Индивидуальные траектории здоровья зависят как от разницы в стиле жизни, так и от большого количества полиморфных вариантов, обусловливающих разнообразие наших геномов.

Компания была создана в октябре 2013 года и начиналась с идеи подготовки генетического теста и команды врачей для работы с его результатами. За два с половиной года холдинг открыл несколько новых структурных подразделений. Этот шаг в развитии был сделан для того, чтобы контролировать полный цикл оказания медицинских услуг: от исследований и профессионального образования до внедрения и накопления уникального клинического опыта и научного знания.

Atlas Biomed Research

R&D (Research and Development) подразделение холдинга занимается разработкой инновационных диагностических и скрининговых продуктов и услуг в области молекулярной генетики. Главное направление научного интереса — клиническая биоинформатика. Ученые и программисты работают над созданием алгоритмов анализа геномных данных (прежде всего для российской популяции). Теория очень тесно переплетается в этом месте с практикой и использованием Big Data: создаются модели анализа омиксных данных . Atlas Biomed Research не только работает с технологиями сегодняшнего дня, но смотрит в будущее и проектирует новые диагностические тест-системы на основе технологий секвенирования нового поколения и других методов исследования генома .

Об успехах компьютерных технологий в биологических исследованиях и новых дисциплинах с суффиксом «-ом» читайте в статьях «Вычислительное будущее биологии», «Биоинформатика: Большие БД против „большого Р“» и «„Омики“ — эпоха большой биологии» [2–4]. — Ред.

О современных высокопроизводительных методах секвенирования рассказано в работах «Секвенирование единичных клеток (версия — Metazoa)», «Разработан метод анализа экспрессии генов на уровне индивидуальных клеток» и «Новый метод CETCh-seq может за одну метку поймать много результатов» [5–7]. — Ред.

Чтобы сократить временной разрыв между завершением исследовательского проекта и началом применения его результатов на практике, в Atlas Biomed Research готовят надежную IT-платформу для анализа, хранения и использования в клинике информации о состоянии здоровья человека на основе собранных и проанализированных омиксных данных.

Научное подразделение холдинга выступает индустриальным партнером в двух грантах Министерства образования и науки РФ: на разработку тест-систем для изучения микробиоты кишечника и на поиск средств персонализированной терапии онкологических патологий.

Медицинский центр «Атлас»

Клиническим ядром компании является первая в России клиника персонализированной медицины «Атлас». Она открылась чуть больше года назад и уже обследовала около 5000 пациентов.

Основной упор в клинике делают на диагностику и лечебно-профилактическую работу. На базе медицинского центра «Атлас» созданы 16 научно-клинических центров по основным направлениям медицинской деятельности, в том числе специализированные группы «Гастроэнтерология» и «Флебология». Каждая группа собрана по принципу максимального сокращения логистических затрат: и специалисты, и необходимое медицинское оборудование собраны в одном медицинском центре.

А еще клиника «Атлас» одна из первых вернула практику диспансеризации. Этот важнейший элемент профилактики заболеваний часто вспоминают лишь в связи с бессмысленной и беспощадной советской медициной. Да, в советские времена обязательная диспансеризация представляла собой пустую трату времени в виде весьма формального обхода врачей для галочки. Но ведь именно диспансеризация, позволяющая в течение длительного промежутка времени следить за основными показателями здоровья пациента, является непременным условием для выявления заболеваний на самом раннем этапе, когда их проще и быстрее всего вылечить. Современные формы диспансеризации прекрасно сочетаются с концепцией персонализированной медицины и являются ее неотъемлемой частью.

Поэтому для пациентов клиники «Атлас» было собрано несколько пакетных «чекапов» — комплексных программ проверки здоровья, впоследствии дополненных и скрининговыми программами. Чекапы и скрининги опираются как на инструментальные методы исследования, так и на биомаркеры, наблюдение за уровнем которых позволяет отслеживать развитие патофизиологических процессов. В подборе молекул, позволяющих наблюдать за наиболее часто встречающимися патологиями, принимали участие как врачи, так и ученые, в том числе научный директор «Атласа» доктор биологических наук Анча Баранова, известная своими работами в области разработки и валидации биомаркеров (это касается синдрома поликистозных яичников, фиброза печени и неалкогольного стеатогепатита [8–10]).

В октябре 2015 года «Атлас» подписал соглашение со «Сколково» о развитии медицинской инфраструктуры на территории инновационного центра. Компания стала первым из выбранных операторов медицинских объектов «Сколково».

Медицинский центр «Атлас» находится в Москве на Кутузовском проспекте в пяти минутах от метро и третьего транспортного кольца.

Atlas Oncology Diagnostic

На форуме «Открытые инновации» 30 октября 2015 года ученый и предприниматель Владислав Милейко подписал соглашение с резидентом фонда «Сколково» компанией «ЦСБ Геномика». Она вошла в состав биомедицинского холдинга «Атлас» и сформировала новое подразделение: Atlas Oncology Diagnostic, генеральным директором которого и стал Владислав.

Основная задача новой компании — разработка и маркетинг тест-систем и сервисов по подбору таргетной терапии онкологических заболеваний и мониторингу состояния больных онкопатологией на основе комплекса данных о ткани или клетках опухоли. Первым таким тестом станет SOLO — комплексное исследование онкологических биомаркеров для подбора таргетного лечения.

Компания ведет собственное R&D направление и планирует серию клинических исследований. Пилотные исследования проведены в сотрудничестве с РОНЦ им. Блохина, ГКБ № 62 и геномным центром ReadSence в г. Троицк. Также ведутся разработки в области создания платформенного решения для контроля онкологического процесса на основе исследования циркулирующей ДНК в крови пациента.

Несмотря на молодость компании, её экспертам принадлежит важное научное достижение. Им удалось опубликовать описание научной концепции за месяц до того, как аналогичное открытие сделала группа ученых под руководством Джея Шендура (Jay Shendure). Статья экспертов Atlas Oncology Diagnostic вышла 16 декабря 2015 года в журнале BMC Genomics [11]. Группа Джея опубликовала результаты своего исследования 14 января 2016 года в журнале Cell [12].

Обе статьи описывают новый научный феномен, которому ученые Атласа дали название «фрагментóм». ДНК, выделяемая гибнущими клетками в кровь — так называемая внеклеточная ДНК (cfDNA) — может быть использована для «удаленного» определения активности генов в отдельных тканях, в том числе в опухолях. Это стало возможно благодаря специальным методам анализа «рисунка» естественной фрагментации такой ДНК — оказалось, что он может отражать статус эпигенетической регуляции экспрессии генов в тех клетках, из которых ДНК попала в кровь. Эта технология открывает новые возможности для неинвазивной диагностики широкого спектра заболеваний человека, в том числе для ранней диагностики опухолей и подбора эффективных противораковых препаратов. Достаточно подробно об этом исследовании «биомолекула» уже писала: «Геном, транскриптом, метилом и... фрагментом — российские ученые на пути становления новой биомаркерной концепции» [13].

Дальнейшее развитие технологии позволит анализировать эпигенетические биомаркеры с помощью рутинных ПЦР-методов, что существенно снизит стоимость и упростит диагностику. Работа ученых, которые сотрудничают с «Атласом», была поддержана Минобрнауки России (ФЦП «Исследования и разработки»). Из академических научных коллективов в этом проекте отличились Институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН (Новосибирск), Медико-генетический научный центр РАМН, МФТИ, а также Школа системной биологии Университета Джорджа Мейсона (Виргиния, США) и Орегонский университет здоровья и науки (Орегон, США).

Журнал и образовательные курсы Atlasmed

Чтобы к работе с персонализированными данными (такими как результаты генетического теста или анализа микробиоты) были готовы не только врачи клиники «Атлас», холдинг запустил научно-образовательный проект Atlasmed: онлайн-журнал и курсы для врачей.

В задачи проекта входит сообщать врачам о последних достижениях в области применения геномных и постгеномных технологий в клинической практике. Публикации выходят регулярно на русском языке. Авторами статей могут быть как российские эксперты, так и зарубежные (в таких случая статья представляет собой перевод со ссылкой на первоисточник). Статьи систематизированы по рубрикам: «Микробиота», «Нейрогенетика», «Нутригеномика» и др.

Также в рамках бесплатных курсов для врачей любой специалист, который интересуется современными трендами в здравоохранении, может в формате дистанционного обучения прослушать лекции известных ученых в области персонализированной медицины.

Среди них:

• Анча Баранова, д.б.н., профессор в Школе системной биологии Колледжа наук Университета Джорджа Мэйсона, главный научный сотрудник Медико-генетического научного центра РАМН;
• Сергей Мошковский, д.б.н., профессор, заведующий отделом персонализированной медицины Института биомедицинской химии имени В.Н. Ореховича;
• Дмитрий Алексеев, к.б.н.;
• Дмитрий Сычев, д.м.н., профессор, клинический фармаколог, фармакогенетик, заведующий кафедрой клинической фармакологии и терапии Российской медицинской академии последипломного образования;
• Ильдус Ахметов, д.м.н., специалист в области спортивной генетики, заведующий лабораторией молекулярной генетики Казанского государственного медицинского университета;
• Юрий Аульченко, д.б.н., профессор, старший научный сотрудник Института цитологии и генетики СО РАН, почетный профессор Эдинбургского университета,
• Марианна Иванова, к.м.н., офтальмогенетик, врач-офтальмолог Медицинского центра «Атлас», руководитель центра ДНК-диагностики «Офтальмик».

Международная конференция Атлас по персонализированному здоровью и питанию Newtrition 2016

Персонализированная медицина опирается на знание о функционировании генома человека и создает важнейший фундамент медицины будущего, которая будет более проактивной, направленной на предотвращение заболеваний. Ключевой параметр для такого подхода — выявление доклинических признаков или биомаркеров болезни. Мы приходим к понятию персональной нормы и точной оценки отклонений от нее. При этом важнейшие инструменты профилактики неинфекционных заболеваний — это рациональное питание и физическая активность.

Для того чтобы разобраться в современных подходах к оценке здоровья и индивидуализированному подбору методов профилактики на основе геномных и постгеномных технологий, холдинг «Атлас» проводит 15–16 апреля международный саммит Newtrition 2016. В рамках саммита ведущие мировые ученые и врачи российских и иностранных учреждений обсудят современные подходы к профилактике распространенных неинфекционных заболеваний и развитию практики здорового питания как важнейшего фактора сохранения здоровья. Все вопросы будут обсуждаться в контексте развития геномных и постгеномных технологий, а также подходов предиктивной и персонализированной медицины и перспектив ее применения в клинической практике.

Среди приглашенных спикеров — всемирно известные исследователи и врачи, руководители лабораторий и компаний из основных мировых центров развития науки и медицины, таких как Стэнфордский и Гарвардский университеты, Массачусетский Технологический Институт (США), Медико-генетический научный центр РАН, НИИ Питания, а также представители университетов и институтов из Франции, Швейцарии, Южной Кореи, Израиля.

В работе Саммита примут участие более 300 делегатов со всей России: к участию приглашены врачи и руководители государственных и частных клиник, представители Министерства здравоохранения РФ, руководители научно-исследовательских институтов и фармацевтических компаний, специалисты в области наук о жизни, генетики, диетологии и нутрициологии, гастроэнтерологии, кардиологии, эндокринологии и многие другие.

Проекты Atlas Biomed Group

Генетический тест Атлас

Первый продуктовый запуск Atlas Biomed Group — генетический тест Атлас. За год его прошли более тысячи людей. Для генотипирования используется тот же чип Illumina, что и у американской компании 23andMe, а вот интерпретация результатов авторская.

Ключевое отличие: формулы вычисления рисков развития часто встречающихся хронических заболеваний построены с учетом этнического происхождения индивида. А значит рекомендации, составленные для «среднестатистического» американца, который может оказаться индусом, африканцем или индейцем яки, намного менее точны, чем тесты, специально разработанные для россиян.

Генетический тест «Атлас» — это проект, который в принципе не может быть закончен. Полногеномные исследования ассоциаций генных вариантов с отдельными физиологическими характеристиками человека и сложными многофакторными заболеваниями продолжаются по всему миру . Как база данных генных вариантов, так и выведенные из нее формулы, на которые опирается тест, постоянно оптимизируются с учетом новых работ, опубликованных в ведущих журналах.

Геномные исследования находятся, видимо, в самом начале фазы экспоненциального роста: секвенировано уже множество геномов, создана огромная база данных, которая продолжает пополнятся, а секвенирование каждого следующего генома становится всё дешевле. Подробности — в статьях «Перевалило за тысячу: третья фаза геномики человека» и «Технология: $1,000 за геном» [14], [15]. — Ред.

Этим в «Атласе» занимается группа Дмитрия Осипенко. Значительное уточнение количественных оценок рисков развития заболеваний может быть достигнуто путем вычисления специфических рисков для представителей конкретных популяций. Например, для поволжских немцев носительство определенного генного варианта может повышать риск развития рака молочной железы на 25%, а для проживающих в том же районе башкир — на 10%. Поэтому для разных народов риск вычисляется по разным формулам.

Для жителей со смешанным этническим происхождением также разработан специальный алгоритм. Над ним работает эксперт «Атласа» Татьяна Татаринова, профессор Университета Южной Калифорнии. Первое поколение алгоритма GPS, созданного Татьяной, способно по результатам генотипирования определить наиболее близкую этническую группу и примерную точку на карте мира, где живут люди с подобным генотипом. Другой алгоритм — reAdmix — представляет индивида как соотношение национальностей (50% русский, 40% татарин, 3% грузин, и так далее) . Эти алгоритмы хорошо известны тем, кто знаком с биогеографическим проектом National Genographic, вот только для России он не очень подходит, потому что в базе данных National Genographic есть большие лакуны в описаниях народов, населяющих нашу страну.

На самом деле, можно проводить разные генетические тесты: как клинически бесспорно значимые (например, секвенирование гена, возможно, являющегося причиной болезни, для поиска в нём не распространённых мутаций), так и, грубо говоря, «развлекательные» (например, выяснение генетической близости пациента к тем или иным народам мира). В продукты для конечного потребителя некоторые компании считают целесообразным включать комбинацию этих вариантов, чтобы привлечь больше пациентов и вместе с развлечением принести им ещё и пользу: «Генетическое тестирование и патернализм в медицине» [16]. — Ред.

Сейчас Татьяна работает уже с третьим поколением алгоритмов данного типа [17]. Привлечение новейших методов анализа данных сделает алгоритмы следующего поколения самыми быстрыми и точными в мире. Огромная работа также предстоит «Атласу» по сведению в одну базу данных результатов генотипирования народов мира и России. В планах на ближайшее будущее — научиться выдавать пользователю теста информацию, которую пока не может предложить ни один генетический тест мира, а именно, какой конкретно из нескольких этнических компонентов отвечает за усиление или ослабление той иной иной генетической предрасположенности у конкретного человека. Подробнее об анализе географического расселения — в оригинальной публикации с участием Татьяны [17].

Использование геномных данных в клинике возможно уже сейчас и внедрено в «Атласе». Вероятность развития побочных эффектов лекарственных средств определяется во многом генными вариантами в составе наших хромосом [18]. Поскольку многие из этих вариантов уже описаны в генетическом тесте «Атлас», добавить их к медицинским картам клиники не составило труда. Если пациенту потребуется подбор терапии с минимизацией побочных эффектов, вся информация окажется у врача под рукой.

Исследование микробиоты OhmyGut

Исследование микробиоты кишечника представляет отдельный интерес для Atlas Biomed Group. В рамках данного направления холдинг сотрудничает с компанией «Кномикс». Для набора первоначальной информационной базы по России компания успешно провела краудфандинг на «Бумстартере».

Тест OhmyGut представляет собой исследование микрофлоры кишечника, которое поможет избавиться от самых разных, в том числе неспецифических, медицинских проблем. Подробнее о микробиоте кишечника мы рассказывали на «биомолекуле»: «Зоопарк в моем животе» [19].

Тест основан на материалах научных публикаций по микробиоте жителей всего мира: все подобные исследования предоставляют открытые данные. Их анализ позволяет выявить как профили, соответствующие заболеваниям, так и характерные для здоровых жителей.

Перед стартом проекта необходимо было пополнить базу знаний по российской популяции, и поэтому мы решили провести краудфандинг. Перед учеными стояла задача набрать 100 участников за месяц, но в итоге минимальная сумма сборов (и людей) была собрана всего за два дня, а итоговые сборы достигли 1 390 150 рублей. Такой успех первого в России краудфандинга в области биотехнологий важен не только для компании, но и для индустрии в целом.

Компания также готовится к запуску теста, определяющего уровень двенадцати наиболее важных метаболитов, которые влияют на нашу устойчивость к стрессу. Оба теста преимущественно предназначены для здоровых людей, планирующих как можно дольше оставаться здоровыми. Разработкой интерпретации микробиомного теста занимается Дмитрий Алексеев, хорошо известный своими прикладными биоинформатическими работами по функциональной характеристике геномов различных микроорганизмов (например, про микробиоту городских и сельских жителей и бактериальный розарий [20], [21]).

Сервис персонализированной диагностики онкологии SOLO

Время омиксных технологий в медицине только началось, но именно в онкологии уже достигнут огромный прогресс — несколько десятков молекулярных биомаркеров уже вошли в международные рекомендации для корректного выбора схемы лечения. Такие биомаркеры — это индивидуальные особенности опухоли, которые помогают определить, какие препараты будут эффективны для каждого конкретного пациента [22]. Помимо тех, что уже успели войти в стандарты, огромное количество биомаркеров ждет своего часа, чтобы стать частью каждодневной практики. При этом полная картина терапевтических возможностей может быть составлена только при использовании широкого спектра методов анализа: от иммуногистохимии до секвенирования нового поколения.

Разобраться в этом многообразии, основываясь на принципах доказательной медицины, и сделать продукт, понятный и полезный для клинических онкологов, — главная задача Atlas Oncology Diagnostic. Один из продуктов компании — сервис SOLO. Каждый обратившийся за услугой пациент предоставляет в «Атлас» образец опухоли для комплексного молекулярного исследования и получает заключение о потенциальной эффективности таргетных и химиотерапевтических препаратов, а также список персонально подобранных клинических исследований, участвуя в которых пациент может получить лечение наиболее перспективными лекарствами. В заключении по результатам исследования все выводы и рекомендации подкреплены данными из авторитетных источников и международных руководств.

Следующим шагом в развитии проекта станет переход на неинвазивное — по анализу крови — исследование молекулярных особенностей опухоли. Это стало возможно благодаря уже описанному выше феномену «циркулирующей ДНК», которая попадает в кровь из умирающих опухолевых клеток и отражает все их генетические особенности. Это позволяет не только получать биоматериал для исследования, но и дает более полную картину заболевания: ведь в циркулирующей ДНК можно найти и фрагменты генома из отдаленных метастазов, которые часто недоступны для обычной биопсии. Анализ циркулирующей опухолевой ДНК, который также называют «жидкой биопсией», — мировой тренд в онкодиагностике, и тут снова команда «Атласа» становится флагманом в практике её применения в России.

Собственная информационная платформа

С самого начала Atlas Biomed Group сфокусировался на обеспечении безопасности персональных данных пользователей и полной интеграции информации между подразделениями холдинга. Именно поэтому компания разработала программу-кабинет для врача и личный кабинет для пользователей клиники и генетического теста. Данные генотипирования сохраняются в электронной карте клиники и доступны врачу «Атласа» в любой момент.

Пациент тоже получает доступ ко всем данным как генетического теста (raw data), так и заключений врачей и результатов анализов.

Партнерство с IBM

В ноябре 2015 года биомедицинский холдинг «Атлас» был представлен в рамках форума и технологического шоу «Открытые инновации» где проходил конкурс компании IBM. По результатам конкурса холдинг «Атлас» получил доступ к менторской программе IBM, в которой участвуют лучшие эксперты всего мира, и грант в размере $120 тыс. на доступ к технологиям IBM Watson.

Технологии Watson позволят медицинскому холдингу «Атлас», единственной компании в России, работающей на стыке практической медицины, биоинформатики и генетики, персонифицировать сервисы, предоставляемые на всех этапах жизненного пути пациента от момента профилактики, диагностики до момента полного выздоровления и реабилитации.

Такое сотрудничество создает технологическое преимущество на российском и международном рынке и обеспечивает возможность интеграции знаний холдинга «Атлас» в будущие решения IBM по здравоохранению.

Тимбилдинг и внеклассные занятия

Создатели «Атласа» понимают, что успешную компанию делает успешной не только каждый сотрудник по отдельности, но и дружная команда. Именно поэтому Atlas Biomed Group уделяет внимание семейным праздникам (не хочется называть их корпоративами): празднованиям Нового года и дня рождения холдинга.

В компании следят также за профессиональным ростом каждого сотрудника и общим кругозором. Именно поэтому каждую пятницу в офисе проходят лекции ученых и экспертов на самые разные темы — от биологии до менеджмента, а раз в месяц сотрудники встречаются с пользователями, которые прошли генетический тест «Атлас».

Сотрудничество

Atlas Biomed Group быстро растет и ищет падаванов: биологов и врачей 3+ курса для работы с базой полиморфизмов. Сейчас на повестке дня нутригеномика — наука об индивидуальных особенностях ответа организма на различные пищевые компоненты в соответствии с особенностями генотипа [23].

Ну и если вам полюбился кто-то из экспертов «Атласа», вы всегда можете обратиться к ним за помощью и научным руководством.

Статья написана при участии сотрудников компании «Атлас» Виктории Константиновой, Анны Веженковой и Андрея Перфильева.

Литература

1. От медицины для всех — к медицине для каждого!;
2. Вычислительное будущее биологии;
3. Биоинформатика: большие БД против «большого Р»;
4. «Омики» — эпоха большой биологии;
5. Секвенирование единичных клеток (версия — Metazoa);
6. Разработан метод анализа экспрессии генов на уровне индивидуальных клеток;
7. Новый метод CETCh-seq может за одну метку поймать много результатов;
8. Baranova A., Tran T.P., Afendy A., Wang L., Shamsaddini A., Mehta R. et al. (2013). Molecular signature of adipose tissue in patients with both non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and polycystic ovarian syndrome (PCOS). J. Transl. Med. 11, 133;
9. Baranova A., Lal P., Birerdinc A., Younossi Z.M. (2011). Non-invasive markers for hepatic fibrosis. BMC Gastroenterol. 11, 91;
10. Younossi Z.M., Page S., Rafiq N., Birerdinc A., Stepanova M., Hossain N. et al. (2011). A biomarker panel for non-alcoholic steatohepatitis (NASH) and NASH-related fibrosis. Obes. Surg. 21, 431–439;
11. Ivanov M., Baranova A., Butler T., Spellman P., Mileyko V. (2015). Non-random fragmentation patterns in circulating cell-free DNA reflect epigenetic regulation. BMC Genomics. 16, S1;
12. Snyder M.W., Kircher M., Hill A.J., Daza R.M., Shendure J. (2016). Cell-free DNA comprises an in vivo nucleosome footprint that informs its tissues-of-origin. Cell. 164, 57–68;
13. Геном, транскриптом, метилом и... фрагментом — российские ученые на пути становления новой биомаркерной концепции;
14. Перевалило за тысячу: третья фаза геномики человека;
15. Технология: $1000 за геном;
16. Генетическое тестирование и патернализм в медицине;
17. Elhaik E., Tatarinova T., Chebotarev D., Piras I.S., Maria Calò C., De Montis A. et al. (2014). Geographic population structure analysis of worldwide human populations infers their biogeographical origins. Nat. Commun. 5, 3513;
18. Tatarinova T., Neely M., Bartroff J., van Guilder M., Yamada W., Bayard D. et al. (2013). Two general methods for population pharmacokinetic modeling: non-parametric adaptive grid and non-parametric Bayesian. J. Pharmacokinet. Pharmacodyn. 40, 189–199;
19. Зоопарк в моем животе;
20. Tyakht A.V., Alexeev D.G., Popenko A.S., Kostryukova E.S., Govorun V.M. (2014). Rural and urban microbiota: To be or not to be? Gut Microbes. 5, 351–356;
21. Alexeev D., Bibikova T., Kovarsky B., Melnikov D., Tyakht A., Govorun V. (2015). Bacterial rose garden for metagenomic SNP-based phylogeny visualization. BioData Min. 8, 10;
22. Sikaroodi M., Galachiantz Y., Baranova A. (2010). Tumor markers: the potential of «omics» approach. Curr. Mol. Med. 10, 249–257;
23. Ohlhorst S.D., Russell R., Bier D., Klurfeld D.M., Li Z., Mein J.R. et al. (2013). Nutrition research to affect food and a healthy life span. Am. J. Clin. Nutr. 98, 620–625.