Бактериофаги

Партнер спецпроекта — НПЦ «Микромир» — производитель препаратов с бактериофагами для применения в медицине и ветеринарии.

---

Бактериофаги — это вирусы, заражающие бактериальные клетки. Они составляют наиболее многочисленную и эволюционно древнюю группу вирусов в биосфере Земли. Бактериофаги играют важную роль в контроле численности микробных популяций и в горизонтальном переносе бактериальных генов, выступая в качестве векторных систем.

В спецпроекте мы дадим общую информацию о бактериофагах, истории их изучения, использовании в лаборатории, попытках применения в медицине и ветеринарии и возможных будущих применениях.

Утром 22 марта 2016 два террориста привели в действие взрывные устройства в зале вылета международного аэропорта Брюсселя. Произошли два взрыва, унесшие жизни 16 человек, десятки были ранены. Среди пострадавших оказалась 30-летняя женщина. Её рана была настолько сильной, что привела к массивному кровотечению, и в отделении реанимации у женщины остановилось сердце. Врачам удалось стабилизировать ее состояние, но травмы были очень серьезны: пришлось удалить поврежденный участок подвздошной кости, а сломанное бедро хирурги зафиксировали металлическими стержнями.

На четвертый день в ране началось сильное воспаление. Антибиотики не помогали, и вскоре у женщины развился септический шок — опасная для жизни реакция организма на заражение. В образцах, полученных из раны, обнаружилось сразу несколько видов бактерий: энтерококки, синегнойная палочка, энтеробактер и клебсиелла.

Врачи назначили большие дозы антибиотиков и закрыли рану, пересадив на неё собственную мышечную ткань пациентки. Однако инфекция не отступала, а трансплантат начал отмирать. Одновременно возникли тяжелые побочные реакции на лечение. Антибиотик меропенем вызвал резкое снижение числа лейкоцитов и сильную лихорадку, амикацин начал ухудшать слух, а колистин повредил почки. На фоне ослабленного иммунитета к бактериальной инфекции присоединилась грибковая — мукормикоз («черная плесень»).

Несмотря на лечение антибиотиками и противогрибковыми средствами, воспаление в области таза и бедра сохранялось. При повторном анализе в ране обнаружили два штамма клебсиеллы, один из них оказался устойчивым сразу ко многим антибактериальным препаратам.

Отчаявшись, врачи предложили пациентке экспериментальное лечение — фаготерапию. Выделенные бактерии отправили в тбилисский Институт имени Элиавы, где для них подобрали подходящие бактериофаги. Их стали применять вместе с антибиотиками, и уже через несколько дней состояние женщины начало улучшаться. Через три месяца обследование показало, что инфекцию удалось практически полностью победить [1].

Это не единственная удивительная история о том, как бактериофаги — вирусы, поражающие бактерии, — помогли справиться с тяжелой раневой инфекцией, против которой оказались бессильны классические методы лечения. Но прежде чем говорить о самих фагах, необходимо объяснить, откуда в ранах берутся опасные бактерии, чем это грозит, и почему иммунная система не всегда может решить проблему самостоятельно.

Что общего между раной и выгоревшим лесом: экосистема на коже и раневая инфекция

Любой человек хотя бы раз в жизни ранился — у кого-то это была просто маленькая царапина, а кому-то «везло» получить обширную ссадину, глубокий порез или травмы пострашнее. Так или иначе, для человека, не посвященного в глубины биологии, «бытовые» раны всегда выглядят примерно одинаково: возникло повреждение, появилась кровь, потом она остановилась, «засохла», образовался струп («болячка»), а после того, как он отпал, всё зажило.

На самом же деле в ранах происходят куда более сложные процессы. Именно такой термин и используют в медицине — раневой процесс. Начнем с того, что он состоит из трех стадий, или фаз (рис. 1):

1. Фаза воспаления. Когда происходит любое повреждение тканей, будь то укол, порез или ожог, часть их неминуемо погибает. Такие некротизированные ткани для организма — бесполезный (и даже в чем-то опасный — ведь это питательная среда для болезнетворных бактерий) балласт. От него нужно избавиться, и организм делает это с помощью воспалительного процесса. Различные виды лейкоцитов, нервные окончания, эндотелиоциты (клетки, выстилающие стенки сосудов) и другие типы клеток выделяют множество медиаторов воспаления. Эти вещества вызывают расширение кровеносных сосудов в ране, увеличение проницаемости их стенок, выход жидкости и лейкоцитов в ткани. Другой важный эффект медиаторов воспаления в том, что они активируют лейкоциты и усиливают фагоцитоз. За счет этого рана очищается от погибших тканей. Обменные процессы в зоне повреждения изменяются таким образом, что накапливается лактат, пируват и другие кислые соединения, возникает ацидоз — иными словами, среда в ране становится более кислой. Образуется множество активных форм кислорода. Эти процессы помогают разрушать погибшие ткани и обеспечить защиту от патогенных бактерий.
2. Фаза регенерации начинается примерно через 3–4 дня, после того как рана очистилась. Образуется «молодая» соединительная ткань — грануляционная. В ней много кровеносных сосудов, а ключевую роль в ее формировании играют клетки-фибробласты.
3. Фаза реорганизации рубца и эпителизации. Грануляционная ткань превращается в более плотный рубец, а сверху ее покрывает эпителий [2], [3].

Медиаторы воспаления, иммунные клетки, фибробласты, кровеносные сосуды... В этом списке не хватает еще одного важного компонента, влияющего на заживление ран. У кожи человека есть свой микробиом: на ней обитает множество бактерий, грибков и вирусов. Естественно, если возникает повреждение тканей, то эти «сожители» попадают и внутрь дефекта, а еще туда могут проникнуть микроорганизмы из окружающей среды.

На первый взгляд может показаться, что с бактериями в ране всё ясно: они там однозначно лишние, а если их становится много, то это уже инфекция, мешающая заживлению и чреватая осложнениями. Логичное решение при таком подходе — взять антисептики, антибиотики и избавиться от незваных «колонизаторов».

В реальности роль раневого микробиома сложнее. Некоторые бактерии помогают утилизировать погибшие ткани и приводят к другим полезным эффектам (табл. 1) [6].

Таблица 1. Бактерии в ране — далеко не всегда зло. Некоторые из них приносят пользу.

Чтобы лучше понять происходящее в ране на микроуровне, можно представить себе локальный пожар в лесу. Пламя стихло, и на его месте остался большой выжженный круг. Постепенно его снова заселят молодые растения, насекомые, прочие обитатели. Экосистема восстановится — «рана заживет». А теперь представьте, что на это место, как в фильме «Эволюция» с Дэвидом Духовны, упал метеорит и принес новые формы жизни из космоса (рис. 3). Они развиваются настолько быстро, что вскоре образуют собственную причудливую экосистему, способную захватить весь лес.

Микробное сообщество ран отличается тем, что в нем нет четкой границы между «эндемиками» и «пришельцами из космоса». Многие бактерии могут в одних условиях приносить пользу, а в других (например, при ослабленном иммунитете) — вызвать инфекцию и привести к нагноению. Исход зависит от того, насколько много бактерий того или иного вида оказалось в ране, насколько они агрессивны, и способны ли защитные силы организма держать их под контролем [11].

Кто вредит и вызывает раневую инфекцию?

Бактерии окружают людей повсюду: на Земле от них невозможно скрыться нигде, почти как от гравитации. Даже если речь идет об операционной ране, когда хирург сделал разрез в практически стерильных условиях операционной, — ключевое слово тут «практически». Всё равно в образовавшийся дефект попадет то или иное количество бактерий, и всё равно заживление будет происходить через воспаление. Вопрос в том, где проводить грань между «нормальным» воспалением, не требующим никаких дополнительных мер, и таким воспалением, которое уже можно назвать раневой инфекцией и нужно лечить.

Чтобы внести ясность, хирурги используют несколько понятий. Можно считать, что это стадии единого непрерывного процесса, но любая из них может стать последней и не перейти в следующую (рис. 4):

1. Контаминация — бактерии попали в рану, но пока не размножаются там и не вызывают проблем.
2. Колонизация — бактерии размножаются, но проблем по-прежнему не возникает. Заживление происходит в нормальном режиме.
3. Локальная инфекция — микроорганизмы начинают вести себя агрессивно, значительно усиливают воспаление, приводят к разрушению тканей в ране.
4. Распространяющаяся инфекция — воспаление и повреждение тканей возникают уже не только в самой ране, но и в прилегающих к ней участках.
5. Системная инфекция — бактерии, их токсины и воспалительный процесс распространяются по организму, вызывают патологические изменения в разных органах, в том числе тех, что находятся от раны далеко [12], [13].

Что касается хронических ран, то на этой схеме их можно изобразить как отдельное ответвление. Ярких признаков инфекции нет, но рана долго не заживает, в ней размножаются микроорганизмы, формируется собственный микробиом, вяло продолжаются патологические процессы, которые могут периодически обостряться и стихать. Такую раневую инфекцию часто называют скрытой, или оккультной. Впрочем, не так важно, какие термины используются в том или ином случае. Общее правило таково: если в ране есть бактерии, и они вызывают проблемы, мешают заживлению, то с ними нужно бороться [12].

С кем же именно приходится иметь дело врачам в этой борьбе? Чаще всего инфекцию вызывают бактерии, которые обитают у многих здоровых людей на коже и слизистых оболочках. Пока естественные барьеры целы, защитные механизмы сдерживают условно-патогенных микробов. Когда в определенном месте защита нарушается и появляется питательная среда — эти микроорганизмы пользуются слабостью хозяина. Не остаются в стороне и бактерии, обитающие во внешней среде. Даже в больнице таких может оказаться немало: на одежде медперсонала, инструментах и различных поверхностях — несмотря на строгое соблюдение правил асептики и антисептики.

Микробы, чаще всего вызывающие раневые инфекции, перечислены в таблице 2.

Таблица 2. Микроорганизмы, которые чаще всего становятся возбудителями раневых инфекций. Источник: [14].

Часто в ранах обнаруживаются сочетания разных видов микроорганизмов. Смогут ли бактерии вызвать инфекционный процесс — во многом зависит от состояния организма и особенностей раны (табл. 3).

Таблица 3. Факторы, повышающие риск развития раневой инфекции. Источник: [12].

Что будет, если «пожар» начнет распространяться по организму?

При локальной раневой инфекции появляются классические признаки воспаления: боль, которая со временем усиливается, покраснение, отек, повышение температуры тканей в области раны. Выделяется гной с неприятным запахом, может сформироваться абсцесс — полость с гноем. Заживление замедляется или вовсе останавливается. Организм реагирует на гнойный процесс повышением температуры тела.

О том, что инфекция распространяется, говорят такие признаки как рост зоны отека и воспаления, полости с абсцессом. Может сформироваться флегмона — гнойное воспаление в жировой ткани. Если рана успела немного затянуться, то ее края снова расходятся. Часто инфекция распространяется по лимфатическим сосудам, при этом в них развивается воспаление — лимфангит. Он проявляется в виде красной полосы на коже, идущей вдоль сосуда. Если инфекция добирается до кости, то в ней тоже развивается гнойный процесс — остеомиелит [12].

В некоторых случаях раневая инфекция приводит к сепсису — состоянию, при котором в организме развивается системное воспаление и нарушается работа многих органов. В народе сепсис часто называют заражением крови, но это не совсем верно. Чтобы понять, что происходит в организме, нужно разграничить некоторые понятия [15]:

• Бактериемия — состояние, когда в крови обнаруживаются бактерии. Чаще всего это просто временное явление. В то же время, при сепсисе не обязательно будет обнаружена бактериемия: это одно из возможных, но не обязательное проявление.
• Системная воспалительная реакция — это то, как весь организм в целом реагирует на воспаление. Повышается температура тела, учащаются пульс и дыхание, выявляются признаки воспалительного процесса в анализах крови. Но это тоже еще не обязательно сепсис.
• Сепсис — это системное воспаление, которое поражает разные органы и нарушает их работу. Его проявления зависят от того, какие именно органы пострадали, и насколько сильно.
• Септический шок — самая тяжелая форма сепсиса. При ней падает артериальное давление, нарушается кровоснабжение тканей, возникает гипоксия (кислородное голодание), происходят сильные изменения в обмене веществ.

Даже с возможностями современной медицины при тяжелом сепсисе с сильным поражением органов и септическом шоке смертность составляет около 50% [16].

История борьбы с раневыми инфекциями: от прижигания смолой до антибиотиков и бактериофагов

Современный человек живет в относительно безопасном мире, но всё равно периодически получает травмы. В прошлом раны случались намного чаще и зачастую были намного тяжелее. Поэтому людям с самых древних времен хорошо знакомы раневые инфекции и их осложнения. Разумеется, с этой проблемой пытались бороться, насколько позволяли знания и технологии каждой эпохи.

Первые попытки противостоять бактериям

Растолки смесь из пихтового и соснового терпентина, тамариска, ромашки, муки Иннинну, просей, смешай с молоком и пивом в небольшой медной посуде; нанеси на кожу; перевяжи, и она выздоровеет.

Более логичным с современной точки зрения был рецепт древнеегипетских лекарей. Они накладывали на раны повязки с ворсом из растительных волокон, медом и жиром. Считается, что ворс должен был обеспечить отток раневого содержимого, жир — предотвратить попадание инфекции, а мед — обеззаразить за счет антисептических свойств [17], [18].

Гиппократ промывал раны уксусом, а затем закрывал их повязками, чтобы предотвратить дальнейшее загрязнение. Язвы же (то есть по сути хронические раны) он промывал вином, размягчал маслом и прикладывал фиговые листья. Римский хирург Гален первым заметил, что раны гладиаторов начинают заживать после того, как из них отходит гной [17], [18].

После периода упадка в Средние века искусство лечения ран начало возрождаться, когда наступила эпоха сражений больших армий с применением аркебуз, мушкетов и пушек. Одно время европейские медики придерживались руководства, составленного личным хирургом римского папы Джованни да Виго. Оно предписывало прижигать огнестрельные раны кипящим маслом. В 1537 году после штурма французской армией замка Авильян у молодого цирюльника Амбруаза Паре закончилось масло, и часть раненых он оставил «необработанными». В итоге выживаемость среди них оказалась выше, чем среди тех, чьи раны были прижжены.

Опыт Паре показал , что не все новшества от авторитетных коллег бывают полезны. Позже он отказался от прижигания ран во время ампутации и стал вместо этого перевязывать кровеносные сосуды [19].

Эта история приведена в книге Михаила Шифрина «100 рассказов из истории медицины. Величайшие открытия, подвиги и преступления во имя вашего здоровья и долголетия». Подробнее о книге — в рецензии от авторов «Биомолекулы» [20].

В XVIII столетии хирургия уже стала полноправным разделом медицины. А в XIX веке по-настоящему произошел прорыв: английский профессор хирургии Джозеф Листер заявил, что антисептика помогает предотвращать раневые инфекции. Он стал промывать раны при открытых переломах карболовой кислотой, чтобы предотвращать нагноение и сепсис [17], [18].

Как антибиотики изменили правила игры и почему сейчас они справляются всё хуже

Первая мировая война в очередной раз напомнила медикам, насколько опасны раневые инфекции. По некоторым данным, они уносили жизни 12–15% раненых солдат. В некоторых случаях смертность достигала даже 80%, причем не от самих ранений, а от их осложнений. Врачи не могли изменить эту ситуацию: зачастую жизнь бойца зависела не столько от тяжести раны, сколько от везения.

К концу Второй мировой войны в мире уже наладили производство пенициллина. Антибиотик резко изменил ситуацию: теперь от раневых инфекций успешно выздоравливали до 95% солдат, а смертность снизилась всего до 3–4%.

Считается, что период с 1940 по 1960 год был «золотым веком» антибиотиков. В первое время они действительно оказались буквально чудодейственным средством: удавалось справляться с инфекциями, от которых раньше погибало множество людей. Но триумф длился недолго. Еще в 1942 году были выявлены четыре штамма золотистого стафилококка, устойчивые к пенициллину. С тех пор проблема только нарастает. Создавать новые антибиотики получается всё реже, и к каждому из них бактерии постепенно приспосабливаются , вырабатывают различные механизмы устойчивости [21].

Механизмы, с помощью которых бактерии вырабатывают антибиотикорезистентность, многообразны: мы рассказывали о них подробно в материалах спецпроекта «Антибиотики и антибиотикорезистентность». Например, о том, как бактерии становились устойчивыми к лекарствам, можно узнать из статьи «Антибиотики и антибиотикорезистентность: от древности до наших дней» [22].

Особую проблему при раневых инфекциях представляют биопленки. Это особые «бактериальные крепости» из слизи, внутри которых микроорганизмы защищены от антибиотиков, иммунных механизмов и других воздействий извне (рис. 5).

Подробнее об этом можно узнать из материала «Биопленки. Как живется в бактериальных многоэтажках?» [23].

Подсчитано, что биопленки образуются при 65–80% инфекционных заболеваний; с ними связано 60% хронических ран и более половины ожоговых ран; а в целом биопленки можно обнаружить в 90% хронических ран. Устранить эти структуры можно хирургическим способом или с помощью антисептиков. Но этот эффект обычно временный: спустя некоторое время биопленка восстанавливается [24].

Ученые уже давно ищут альтернативные средства для борьбы с болезнетворными бактериями, которые бы помогали уничтожать микроорганизмы, устойчивые к антибиотикам, решили бы проблему биопленок, и которые можно было бы применять как системно, так и местно (прямо на рану) для профилактики и лечения. Существует целый список таких альтернатив. Одна из самых перспективных — применение бактериофагов.

Фаготерапия — новое перспективное направление

О бактериофагах — особых вирусах, поражающих бактерии, — можно подробно почитать в статье «Огромный и загадочный мир бактериофагов» [25], а об их применении для борьбы с бактериальными инфекциями у людей — в материале «Бактериофаги в медицине» [26].

Вообще-то бактериофаги как биологические объекты были открыты еще в начале прошлого столетия — раньше, чем антибиотики. Поначалу их активно пытались применять для борьбы с различными инфекциями, в том числе раневыми; но очень скоро мировая медицина сделала выбор в пользу антибиотикотерапии, а фаги обосновались лишь в лабораториях, и их стали использовать для изучения молекулярной биологии.

Исторически самый большой опыт применения бактериофагов в медицине накопили на территории постсоветского пространства. В 1941 году в СССР даже вышло подробное методическое пособие «Лечение ран бактериофагом» (рис. 6), в составлении которого в том числе приняла участие знаменитая бактериолог и эпидемиолог, создавшая первую в мире эффективную противочумную вакцину на основе живых бактерий, — Магдалина Петровна Покровская.

Современной микробиологии и молекулярной биологии удалось открыть много нового о бактериофагах, их строении, взаимодействии с бактериями-хозяевами, жизненных циклах, процессах, происходящих на биохимическом уровне. За счет этого возможности для эффективной бактериофаготерапии сильно выросли. Можно сказать, что применение бактериофагов в медицине родилось заново — и сейчас оно выходит на принципиально новый уровень. Одновременно появился острый запрос со стороны врачей: в последние годы особенно сильно растет проблема антибиотикорезистентности; бороться со многими патогенными бактериями становится всё сложнее. Согласно данным ВОЗ, устойчивость бактерий к противомикробным препаратам ежегодно напрямую убивает более 1 миллиона человек и косвенно способствуют еще почти 5 миллионам смертей.

Тут будет нелишним напомнить об основных преимуществах бактериофагов, которые и делают их такой привлекательной альтернативой антибактериальным препаратам:

1. Их механизм действия сильно отличается от антибиотиков, поэтому они эффективны против антибиотикорезистентных микроорганизмов.
2. Фаги способны разрушать биопленки и поражать находящиеся внутри них бактерии, а заодно открывать к ним доступ и для антибиотиков.
3. Бактериофаги очень специфичны: каждый из них поражает только определенные виды, а зачастую — только определенные штаммы микроорганизмов. За счет этого они, в отличие от более неразборчивых антибиотиков, не нарушают микробиом — а его сохранение зачастую важно для успешной борьбы с инфекцией и предотвращения рецидива.
4. Фаги можно использовать не только для лечения, но и для профилактики. Антибиотики же в профилактических целях, когда нет признаков бактериальной инфекции, противопоказаны: если их так использовать, то появится еще больше устойчивых бактерий.
5. Создавать новые антибиотики всё сложнее, в последние годы этот процесс практически совсем застопорился. А фаги окружают нас практически повсюду: всегда можно выделить те, которые будут эффективны против того или иного штамма болезнетворных бактерий.

При каких ранах есть опыт успешного применения бактериофагов?

Существуют разные типы ран, и практически для каждого из них опубликованы научные работы, демонстрирующие эффективность фаготерапии.

Раны в результате травм

В научной литературе описано много случаев, когда бактериофаги успешно использовали при ранах, полученных в результате травм: как раз один из них приведен в начале этой статьи. Но, пожалуй, самым интересным, убедительным и наглядным на сегодняшний день является клиническое исследование фаготерапии хронических ран, которое провели и опубликовали в 2024 году индийские ученые.

Это было самое настоящее рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование — так, как принято проверять эффективность всех лекарств [28]. Пациентов случайным образом разделили на две группы: ни они сами, ни оценивавшие эффективность лечения специалисты не должны были знать, кому достались фаги. Всего в исследование включили 60 пациентов с ранами, которые не заживали как минимум шесть недель. Из них 30 пациентов получали бактериофаги, 30 — плацебо.

В этом исследовании фаги не заменяли обычное лечение. Всем пациентам по показаниям проводили хирургическую обработку ран, применяли местные антисептики, местные или системные антибиотики. Хирурги сами выбирали схему лечения. Перед нанесением препарата с бактериофагами рану тщательно промывали, чтобы остатки антисептика не уничтожили вирусы. Затем через день на нее наносили либо фаговый коктейль, либо плацебо. Заживление оценивали с помощью стандартизированной шкалы Bates–Jensen, учитывающей размеры раны, состояние ее краев и ложа, характер отделяемого и другие признаки.

Результаты получились впечатляющими. В группе фаготерапии у 93,3% пациентов раны удалось очистить от бактерий; медианное время до достижения стерильности составило 39 дней. К концу 90-дневного наблюдения исследователи обнаружили, что у этих пациентов раны полностью зажили. В группе плацебо картина была иной: у 83,3% пациентов раны по-прежнему оставались заселенными исходными или новыми бактериями и не зажили в течение 90 дней [29].

Инфицированные хирургические раны

Хирургам приходится сталкиваться с разными ситуациями. Некоторые разрезы почти стерильны, а при таких состояниях, как острый аппендицит, перитонит или прободная язва, в брюшной полости уже изначально есть множество болезнетворных бактерий. Так или иначе, раневых инфекций избежать невозможно: они развиваются у 1,5–40% пациентов [30]. Проблема больниц еще и в том, что тут антибиотики с антисептиками используют очень активно, и бактерии приспосабливаются к ним наиболее отчаянно. Примерно 60–80% внутрибольничных штаммов устойчивы по крайней мере к одному антибиотику [31], [32].

В случае с операционными ранами бактериофаги пытаются использовать двумя способами: для предотвращения инфекции и для лечения уже возникшего нагноения.

Одним из самых убедительных доказательств того, что фаги могут быть эффективны в профилактике послеоперационных осложнений, стало исследование российских ученых, опубликованное в 2022 году. В него включили 88 пациентов, которым экстренно выполнили открытые операции на органах брюшной полости. У всех участников расчетный риск инфекции области хирургического вмешательства составлял около 30%.

Пациентов разделили на две равные группы по 44 человека. Все получали обычную антибиотикотерапию. В одной группе к стандартной схеме добавили поливалентный препарат «Секстафаг» и оксигенированную воду с повышенным содержанием кислорода.

Бактериофаги вводили внутрь (давали пациентам проглотить) или через кишечный зонд по 20 мл три раза в сутки в течение пяти дней. Если операция сопровождалась особенно высоким риском инфекции, то, перед тем, как накладывать швы, раствором с фагами орошали рану. Оксигенированную воду пациенты получали внутрь или через зонд по 100 мл три раза в сутки. За послеоперационными осложнениями наблюдали в течение 30 дней.

В группе, где применяли фаги и оксигенированную воду, инфекции области хирургического вмешательства возникли у 6 из 44 пациентов — в 13,63% случаев. В контрольной группе их зарегистрировали у 14 из 44 человек — в 31,81% случаев. Получается, что фаги с оксигенированной водой снизили риск инфекции больше чем в два раза [33].

Та же группа исследователей изучила эффекты бактериофагов у 86 пациентов с тяжелыми инфекционными осложнениями после экстренных операций на брюшной полости. У этих больных на момент применения фаготерапии уже развились глубокие инфекционные процессы: перитонит, внутрибрюшные абсцессы, флегмоны, несостоятельность швов и др.

Всех пациентов разделили на две группы по 43 человека. В обеих применяли стандартное хирургическое лечение и антибиотики. В основной группе дополнительно назначали «Секстафаг», а при обнаружении клебсиелл — очищенный поливалентный клебсиеллезный бактериофаг. Препараты вводили внутрь или через зонд, а также непосредственно в рану либо через дренажи. За счет этого фаги атаковали бактерии сразу с двух направлений — изнутри организма и непосредственно в очаге инфекции.

На седьмые сутки смешанные инфекции, при которых в ране одновременно присутствовало несколько видов бактерий, выявили в 7,8% посевов из основной (та, где использовали бактериофаги) группы и в 23,4% посевов из контрольной (без бактериофагов). В начале лечения доля антибиотикорезистентных микроорганизмов в обеих группах была практически одинаковой — 3,3 и 3,6%. Через семь суток в группе бактериофагов она почти не изменилась и составляла 3,4%, а в контрольной выросла до 12,8%. В контрольной группе также обнаруживали метициллинрезистентные и ванкомицинрезистентные стафилококки, тогда как в группе фаготерапии таких бактерий не оказалось. Получается, что без бактериофагов бактерии продолжали размножаться и становиться всё более устойчивыми к антибиотикам, а фаготерапия помогла это предотвратить [34].

В 2025 году российские хирурги опубликовали результаты исследования с участием 70 пациентов с тяжелыми гнойно-некротическими поражениями кожи, мягких тканей и костей. После хирургической обработки ран 20 пациентов получали «Пиофаг» местно и внутрь, еще у 20 раствор с фагами дополнительно вводили в рану с помощью вакуумной системы, а 30 пациентов лечили антибиотиком и антибактериальной мазью. Обычная фаготерапия по скорости перехода раны к регенерации не уступала антибиотикам: этот этап наступал в среднем через 14 и 12 дней соответственно. Лучше всего сработала комбинация фагов с локальным отрицательным давлением: отек, покраснение и гнойное отделяемое быстро начинали исчезать, а грануляционная ткань появлялась уже примерно к четвертым суткам. Серьезных нежелательных реакций на фаги исследователи не обнаружили [35].

Ожоги

Пожалуй, среди всех травм именно при ожогах инфекционные осложнения — самая большая проблема. Поврежденные ткани практически совсем лишаются естественной защиты и становятся благоприятной питательной средой для бактерий. Примерно 51% всех смертей от ожоговых травм — это смерти от инфекционных осложнений [36].

Считается, что все ожоги уже изначально обсеменены потенциально опасными бактериями, либо их обсеменение происходит уже в первые часы. Причем инфекции зачастую вызывают такие бактерии как метициллин-резистентный золотистый стафилококк, ванкомицин-резистентный энтерококк, ацинетобактеры и синегнойные палочки. Многие из них устойчивы к антибиотикам, и поэтому альтернативные способы борьбы с патогенными микроорганизмами в ожоговых отделениях были бы как нельзя кстати [36], [37].

В 1990 году египетские врачи применили фаги у 30 пациентов с ожоговыми ранами, инфицированными синегнойной палочкой. Эта бактерия особенно опасна для больных с ожогами: она хорошо чувствует себя во влажной раневой среде, способна быстро распространяться и нередко устойчива к антибиотикам.

Фаговый препарат содержал вирусы, активные против выделенных у пациентов штаммов Pseudomonas aeruginosa. Им пропитывали марлевые повязки, которые накладывали на раны три раза в день в течение 5–17 дней.

В итоге полностью избавиться от синегнойной палочки удалось у 12 из 30 пациентов. У 15 человек заживление после применения фагов начало происходить значительно лучше, а у 18 хорошо прижились пересаженные кожные лоскуты. У остальных 12 пациентов результаты пересадки были хуже. Хотя фаготерапия и помогла далеко не всем, у значительной части больных инфекционный процесс всё же ослабевал, а состояние раны улучшалось [38].

Еще более крупную серию наблюдений в 2000 году опубликовали польские исследователи. Они сообщили о лечении фагами 49 инфицированных ожоговых ран. Возбудителями были синегнойная палочка, золотистый стафилококк, кишечная палочка, клебсиеллы и протеи. Во время этого исследования 42 пациента выздоровели, а еще у 7 состояние улучшилось. Получается довольно впечатляющая картина: положительный результат был отмечен во всех случаях. Но важно отметить, что это исследование не было рандомизированным, то есть проводилось не по всем правилам современных клинических исследований, а фаги применяли не отдельно, а в составе комплексной терапии [39].

Интересный случай описали и британские врачи в 2006 году. Их пациент — 27-летний мужчина — получил ожоги примерно 50% поверхности тела. Погибшие ткани удалили, а раны закрыли кожными трансплантатами. Однако спустя некоторое время пересаженная кожа стала разрушаться из-за инфекции, вызванной Pseudomonas aeruginosa. Несмотря на лечение подходящими антибиотиками, трансплантаты снова и снова не приживались.

Тогда врачи нанесли на инфицированные участки специально подобранные бактериофаги. Уже через 48 часов количество фаговых частиц в ране увеличилось в 43–1200 раз. Через три дня синегнойная палочка больше не обнаруживалась в мазках из раны. После этого врачи смогли снова выполнить пересадку кожи, и на этот раз трансплантаты прижились.

Этот случай хорошо показывает одно из уникальных свойств бактериофагов. Обычное лекарство после введения постепенно разрушается и выводится из организма. Бактериофаги же при наличии подходящих бактерий способны временно увеличивать собственную численность именно там, где они нужны. Получается своего рода «самопополняющийся» антибактериальный препарат [40].

Пролежни

Пролежнями называются повреждения кожи из-за постоянного давления. Они встречаются примерно у 12% пациентов, которые лечатся в стационарах, а у лежачих больных, пожилых и людей сразу с несколькими заболеваниями появляются намного чаще. Самое тяжелое и опасное осложнение пролежней — бактериальные инфекции. Из-за нарушения кровоснабжения, гибели тканей и ослабления иммунной защиты инфекция зачастую быстро распространяется, возникают полости с гноем в тканях (абсцессы), гнойное воспаление жировой клетчатки (целлюлит, флегмоны), суставов (бурсит), костей (остеомиелит), нередко развивается сепсис. На ослабленное состояние больного, находящегося в стационаре, накладывается проблема, уже не раз упомянутая выше: в медучреждениях часто циркулируют бактерии, устойчивые к антибиотикам [41], [42].

Качественное рандомизированное контролируемое исследование (правда, небольшое), показавшее пользу фаготерапии при пролежнях, опубликовали совсем недавно — в 2026 году — индийские ученые. В исследование включили 68 взрослых пациентов отделения интенсивной терапии с пролежнями II–IV стадии. Их случайным образом разделили на две равные группы по 34 человека. Все пациенты получали обычное лечение пролежней, но в одной группе к нему добавили местную фаготерапию.

За состоянием ран наблюдали в течение 28 дней. Исследователи использовали специальную шкалу PUSH, учитывающую площадь пролежня, количество отделяемого и тип ткани в ране. Чем ниже итоговый балл, тем ближе рана к заживлению. Состояние оценивали перед началом лечения, а затем на 5, 7, 14, 21 и 28 сутки.

Улучшение происходило в обеих группах, но у пациентов, получавших бактериофаги, баллы по шкале PUSH снижались быстрее. У них раньше уменьшалось количество отделяемого, активнее происходила эпителизация и к концу наблюдения оказалось больше полностью закрывшихся ран. Статистически значимые различия между группами появились с седьмого дня. Нежелательных явлений, связанных с применением фагов, исследователи не заметили [43].

В 2000 году польские исследователи обобщили накопленный опыт лечения более 1300 пациентов с трудно поддающимися терапии гнойными инфекциями. В эту огромную и очень неоднородную группу вошли 16 человек с инфицированными пролежнями. У 13 из них — то есть примерно у 81% —– было отмечено полное выздоровление [44].

Диабетическая стопа

Распространенность сахарного диабета в современном мире растет. Например, по данным ВОЗ, с 1990 по 2022 год число больных в мире увеличилось с 200 до 830 миллионов. Больше половины этих людей не принимают лекарства, и сахар в их крови постоянно «скачет». Это чревато осложнениями: высокий уровень глюкозы повреждает мелкие сосуды и нервы, в итоге могут пострадать сетчатка глаза, почки и другие органы. Если нарушается кровоснабжение кожи, то на ней могут появиться незаживающие язвы — это так называемая диабетическая стопа, которую можно рассматривать как разновидность хронических ран.

Диабетическая стопа очень распространена: она рано или поздно возникает у 19–34% больных сахарным диабетом, и этот риск растет с возрастом [45], [46]. Язвы часто осложняются инфекциями, вплоть до остеомиелита, и справиться с ними сложно. Некоторые исследования показывают, что спустя год после появления диабетические язвы, несмотря на старания медработников, в 55% случаев остаются инфицированными, а 15% пациентов к тому моменту успевают перенести ампутацию [47].

Как и при других хронических ранах, при диабетических язвах в области дефектов кожи обнаруживаются разные болезнетворные бактерии. Но чаще всего встречаются золотистые стафилококки, среди которых 18% — знаменитые «супербактерии» со множественной лекарственной устойчивостью (MRSA) [47].

Пока качественных клинических исследований, посвященных фаготерапии при диабетической стопе, немного. Самое убедительное из них было проведено в Израиле и опубликовано в 2025 году. Это было небольшое рандомизированное двойное слепое исследование. Всего в нем участие приняли 19 пациентов с диабетическими язвами стопы. Часть из них была инфицирована золотистым стафилококком, синегнойной палочкой и/или ацинетобактером. Тринадцать пациентов получили фаги, остальные — плацебо. Препарат наносили непосредственно на язву: при неинфицированных ранах в течение недели, а при инфицированных — до 28 дней. Параллельно продолжали классическое лечение диабетической стопы.

Главная задача исследования заключалась не столько в том, чтобы доказать эффективность препарата, сколько в том, чтобы проверить его безопасность. С этой точки зрения результат оказался хорошим: нежелательных явлений врачи не зарегистрировали.

Одновременно обнаружились и некоторые признаки эффективности фаготерапии. Количество болезнетворных бактерий уменьшилось у 80% пациентов, получавших фаги, и у 50% пациентов из группы плацебо. Среди больных, у которых можно было оценить изменение площади язвы, она сократилась как минимум наполовину у 5 из 7 человек в группе фаготерапии и у 1 из 3 в группе плацебо. У двух пациентов, получавших фаги, площадь раны уменьшилась как минимум на 75%, а у одного язва закрылась полностью. В группе плацебо таких случаев не было [48].

До того как было опубликовано это исследование, основную информацию о фаготерапии диабетической стопы врачи получали из описаний отдельных случаев и небольших серий наблюдений. Одну из таких самых крупных серий опубликовали британские исследователи в 2023 году. Они применили фаги у 10 пациентов с тяжелыми инфекциями диабетической стопы, которым угрожала ампутация.

Во всех случаях единственным возбудителем или одним из возбудителей инфекции был золотистый стафилококк. Пациентам наносили направленный против него фаговый препарат местно. При этом все больные продолжали получать антибиотики, врачи проводили перевязки, хирургическую обработку, оказывали другую необходимую помощь.

В итоге фаги принесли пользу 9 из 10 пациентов. У шести инфекцию удалось подавить, а конечность — сохранить. У седьмого пациента исчезла инфекция мягких тканей, но в кости сохранился остеомиелит, поэтому всё же пришлось провести ампутацию. У восьмого золотистый стафилококк перестал обнаруживаться в полимикробной ране (где одновременно присутствовали несколько видов бактерий). Еще у одного пациента появились признаки улучшения, но фаготерапию пришлось прекратить раньше срока по причине, не связанной с самими фагопрепаратами. Только в одном случае выраженного эффекта не было: выделенный у пациента штамм стафилококка оказался слабо чувствителен к использованному фагу. Нежелательных реакций врачи не отметили [49].

Ранее, в 2016 году, еще одну интересную серию наблюдений опубликовали американские ученые. Они лечили девять пациентов с плохо кровоснабжающимися язвами пальцев стопы. В ранах присутствовал золотистый стафилококк, была обнажена или инфицирована кость, а антибиотики не помогали.

Исследователи использовали стафилококковый фаг Sb-1. Его наносили на рану примерно один раз в неделю во время рутинной обработки. В статье подробно разобраны шесть наиболее показательных случаев из девяти.

Авторы сообщили, что эффект отмечался у всех пациентов. Когда пораженные участки кости удаляли, язвы заживали в среднем примерно за семь недель. В одном особенно сложном случае инфицированную кость решили сохранить, чтобы не нарушать функцию большого пальца. У этого пациента лечение продолжалось дольше — 18 недель, — но палец удалось сохранить [50].

Не только убийцы бактерий: как фаги еще способствуют заживлению ран?

Фаги — сложные биологические объекты, и одним только уничтожением бактерий их действие не ограничивается. Хотя эти вирусы и не заражают клетки человека, они могут взаимодействовать с иммунной системой и влиять на ее работу. Эксперименты показывают, что этот эффект может быть полезен для заживления ран.

В 2026 году тайваньские ученые опубликовали результаты исследования, во время которого фаги помещали в гидрогель, а затем культивировали на получившейся повязке макрофаги (разновидность фагоцитов — «клеток-пожирателей») и фибробласты. Когда макрофаги находились в покое, фаги заставляли их вырабатывать намного больше медиаторов воспаления: оксида азота, интерлейкина-1ß и фактора некроза опухоли α. После того как фаги стимулировали липополисахаридами бактерий (кишечных, синегнойных палочек и сальмонелл), в присутствии фагов они, напротив, вырабатывали меньше воспалительных соединений. При этом, когда покоящиеся макрофаги вырабатывали в присутствии бактериофагов медиаторы воспаления, активировалась миграция в рану фибробластов — клеток, отвечающих за регенерацию ран [51].

Похожие результаты были получены во время более раннего исследования, опубликованного в 2022 году. Во время него ученые взяли макрофаги из брюшины у двух линий мышей и культивировали их «в пробирке» с бактериофагом или без него. В итоге в присутствии фагов снижался уровень провоспалительных цитокинов и повышался уровень противовоспалительных. Иными словами, вирусы помогли уменьшить воспаление (рис. 7) [52].

Другое исследование на крысах — на этот раз с диабетическими язвами — помогло обнаружить целый список полезных эффектов бактериофагов [53]:

• снижение перекисного окисления липидов и повышение антиоксидантной активности в ранах;
• усиление производства коллагена;
• снижение уровня провоспалительных и повышение уровня противовоспалительных соединений;
• уменьшение воспаления;
• значительное усиление регенерации.

Некоторые исследователи считают, что всё это дает повод относиться к бактериофагам не только как к антибактериальным, но и как к иммуномодулирующим средствам. Но к таким утверждениям нужно относиться с большой осторожностью. Как правило, влияние фагов на иммунные реакции и воспаление обнаруживали «в пробирке» либо во время небольших экспериментов над животными. Нельзя сказать наверняка, что всё происходит точно так же и в организме живого человека.

В каких формах можно применять фаги?

О каких бы инфекциях ни шла речь, лучше всего использовать не отдельные фаги, а их комбинации — «фаговые коктейли». Ведь эти вирусы очень специфичны и поражают строго определенные виды и штаммы микроорганизмов. Поэтому, чем больше фагов будет в препарате, тем выше шанс, что по крайней мере часть из них «попадет в цель».

Формы применения фагов бывают разными. Как было описано выше, во время некоторых исследований их применяли в виде растворов, которые больным давали выпить. Можно делать уколы внутривенно, в мышцу, вводить фаги в брюшную полость. При ранах наиболее логичным выглядит местное применение, то есть нанесение бактериофагов прямо на поврежденные ткани. И тут есть большой простор для применения самых разных лекарственных форм [13]:

1. Промывание раны раствором с бактериофагами после хирургической обработки.
2. Введение с помощью ультразвука.
3. Наложение повязок, пропитанных бактериофагами.
4. Введение препаратов через дренажные трубки в закрытую рану или полости организма.
5. Применение в виде пленок, порошков и дренажных полосок.
6. Мази, кремы, лосьоны.

Известны и примеры комбинированного применения: одновременно местно и системно.

Какова схема лечения? Тут пока нет однозначных общепринятых стандартов. Чаще всего препараты на основе бактериофагов наносят на раны 1–3 раза в день в течение 3–7 дней, если нужно — дольше [13].

В последнее время ученые активно экспериментируют и с другими формами фаготерапии для профилактики и лечения раневых инфекций (рис. 8).

Сложно сказать, какая система доставки лучшая, и насколько большие преимущества имеют инновационные решения по сравнению с классическими. Как бы то ни было, лекарственная форма как минимум не должна мешать фагам работать. Например, паста или мазь может оказаться слишком густой, и вирусы не смогут в ней перемещаться, а слишком высокие и низкие значения pH способны нейтрализовать вирусы.

Вопросы, которые еще предстоит решить

Любой разговор о преимуществах фаготерапии неизбежно приходится завершать ответом на закономерный вопрос: если этот метод лечения столь хорош, то почему он еще не вытеснил антибиотики? Среди основных причин можно назвать такие:

• Современная наука о медицинском применении бактериофагов пока еще, можно сказать, делает первые шаги. Накоплено мало крупных клинических исследований, а они — необходимое условие для того, чтобы надежно доказать эффективность того или иного метода лечения.
• Фаги — сложные биологические объекты. Поэтому и изучать их намного сложнее, чем те же антибиотики. Не всегда получается точно предсказать, как именно и насколько сильно они подействуют в каждом конкретном случае.
• В современных странах пока нет хорошо развитой инфраструктуры для изучения и создания фагопрепаратов.
• Официальных клинических рекомендаций, в которых упоминается фаготерапия — раз два и обчелся. Многие врачи не решаются рекомендовать пациентам то, чего нет в документах.
• Фаги очень специфичны, поэтому сложно создать такой «коктейль», который действовал бы сразу против всех бактерий, вызывающих инфекции в ранах, или хотя бы против большинства.

Ни один факт не указывает на то, что эти вопросы нерешаемы. Их вполне можно решить, и над этим сейчас работают многие ученые [55], [56]. А значит, можно ожидать, что в будущем мы будем всё чаще слышать о бактериофагах и о том, как они в очередной раз помогли справиться с опасной инфекцией, против которой оказались бессильны антибиотики.

Литература

1. Anaïs Eskenazi, Cédric Lood, Julia Wubbolts, Maya Hites, Nana Balarjishvili, et. al.. (2022). Combination of pre-adapted bacteriophage therapy and antibiotics for treatment of fracture-related infection due to pandrug-resistant Klebsiella pneumoniae. Nat Commun. 13;
2. Раневой процесс: нанобиотехнологии оптимизации / под ред. Попова В.А. СПб.: СпецЛит, 2013. — 199 с.;
3. Привольнев В.В. и Каракулина Е.В. (2011). Основные принципы местного лечения ран и раневой инфекции. «Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия». 13 (3), 214–222;
4. Регенерация: мы ее утратили, или не всё потеряно?;
5. Регенерация на кончиках пальцев;
6. Фейгельман С. (2007). Законы природы и раневая инфекция. «Наука и жизнь». 10;
7. Małgorzata Zielińska, Agnieszka Pawłowska, Anna Orzeł, Luiza Sulej, Katarzyna Muzyka-Placzyńska, et. al.. (2023). Wound Microbiota and Its Impact on Wound Healing. IJMS. 24, 17318;
8. Liegenfeld S.C., Stenzel S. et al. (2025). Pathogenic and Non-Pathogenic Microbes in the Wound Microbiome—How to Flip the Switch. Microbiology Research. 16 (2), 39;
9. Ellen K. White, Elizabeth A. Grice. (2023). The Wound Microbiome. Cold Spring Harb Perspect Biol. 15, a041218;
10. Overview: Chronic wounds. In: InformedHealth.org. Cologne, Germany: Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG). 2006–2025;
11. Родионов Е.Н., Ушаков А.А., Чернядьев С.А. Хирургические болезни. Екатеринбург, 2018. — 29 с.;
12. Wound Infection in Clinical Practice. (2008). International Wound Journal. 5;
13. Ana M. Pinto, Miguel A. Cerqueira, Manuel Bañobre-Lópes, Lorenzo M. Pastrana, Sanna Sillankorva. (2020). Bacteriophages for Chronic Wound Treatment: From Traditional to Novel Delivery Systems. Viruses. 12, 235;
14. Singhal H. (2023). Wound Infection. Medscape;
15. Багненко С.Ф., Горобец Е.С. и др. (2025). Клинические рекомендации «Сепсис (у взрослых)». «Вестник анестезиологии и реаниматологии». 22 (1);
16. Ana M. Pinto, Miguel A. Cerqueira, Manuel Bañobre-Lópes, Lorenzo M. Pastrana, Sanna Sillankorva. (2020). Bacteriophages for Chronic Wound Treatment: From Traditional to Novel Delivery Systems. Viruses. 12, 235;
17. Surajit Bhattacharya. (2012). Wound healing through the ages. Indian J Plast Surg. 45, 177-179;
18. Jayesh B. Shah. (2011). The History of Wound Care. The Journal of the American College of Certified Wound Specialists. 3, 65-66;
19. Шифрин М. 100 рассказов из истории медицины: Величайшие открытия, подвиги и преступления во имя вашего здоровья и долголетия. Альпина Паблишер, 2019;
20. Михаил Шифрин: 100 рассказов из истории медицины. Величайшие открытия, подвиги и преступления во имя вашего здоровья и долголетия. Рецензия;
21. Lobanovska M. and Pilla G. (2017). Penicillin's Discovery and Antibiotic Resistance: Lessons for the Future? The Yale journal of biology and medicine. 90 (1), 135–145;
22. Антибиотики и антибиотикорезистентность: от древности до наших дней;
23. Биопленки. Как живется в бактериальных многоэтажках?;
24. Annabel Z. Shen, Mohamad Taha, Mahmoud Ghannoum, Stephen K. Tyring. (2025). Biofilms and Chronic Wounds: Pathogenesis and Treatment Options. JCM. 14, 7784;
25. Огромный и загадочный мир бактериофагов;
26. Бактериофаги в медицине;
27. You Che, Heidi H. Kong. (2026). The human skin virome: Ecological dynamics, aberrant profiles, and therapeutic opportunities. Cell Host & Microbe. 34, 790-807;
28. Путь к тысячам аптек начинается с одной молекулы;
29. Karn S.L., Bhartiya S.K., Nath G. et al. (2026). A Randomized, Placebo-controlled, Double-blind Clinical Trial of Bacteriophage Cocktails in Chronic Wound Infections. The International Journal of Lower Extremity Wounds. 25 (2), 427–437;
30. K.A. Kozhomkulova, A.S. Imankulova, А.Ch. Usupbaev, N.Zh. Sadyrbekov, uulu Oskon, B.А. Kabaev. (2022). RISK FACTORS FOR THE DEVELOPMENT OF SURGICAL SITE INFECTION IN UROLOGICAL PATIENTS. НО МН (SR MS). 57-61;
31. Anjan Palikhey, Subash Chandra Chaudhary, Santosh Mishra, Jharana Shrestha, Paribesh Gyawali. (2023). Multidrug Resistance among Patients with Surgical Site Infection in a Tertiary Care Centre. J Nepal Med Assoc. 61, 882-885;
32. Solomon F.B., Wadilo F.W., Arota A.A. et al. (2017). Antibiotic resistant airborne bacteria and their multidrug resistance pattern at University teaching referral Hospital in South Ethiopia. Ann. Clin. Microbiol. Antimicrob. 16, 29;
33. M.A. Topchiev, D.S. Parshin, M.K. Chotchaev, A.G. Nurmagomedov, M.K. Misrikhanov, O.V. Badma-Goryaev. (2022). THE POTENTIAL OF BACTERIOPHAGES AND OXYGENATED WATER FOR THE PREVENTION OF THE SITE SURGICAL INFECTIONS IN EMERGENCY ABDOMINAL SURGERY. СПНО (MPSE). 81-81;
34. Паршин Д.С., Топчиев М.А. и др. (2022). Результаты фаготерапии инфекционных осложнений в неотложной абдоминальной хирургии. «Таврический медико-биологический вестник». 25 (2), 72–80;
35. Пасхалова Ю.С., В.А. Митиш В.А. и др. (2025). Анализ эффективности фаговой терапии у коморбидных пациентов с ранами и хирургической инфекцией различной этиологии по результатам сравнительного клинического исследования. «Хирургия. Журнал имени Н.И. Пирогова». 3, 121–135;
36. Norbury W., Herndon D.N., Tanksley J. et al. (2016). Infection in Burns. Surg. Infect. (Larchmt). 17 (2), 250–255;
37. Крутиков М.Г., Пальцын А.А. и др. (2000). Инфекция ожоговой раны (клиническое, морфологическое и бактериологическое исследование). «Журнал Общероссийской общественной организации Объединение комбустиологов “Мир без ожогов”». 4;
38. Abul-Hassan H.S., El-Tahan K., Massoud B., Gomaa R. (1990). Bacteriophage therapy of Pseudomonas burn wound sepsis. Annals of the MBC. 3, 262–264;
39. Weber-Dabrowska B., Mulczyk M., Górski A. (2000). Bacteriophage therapy of bacterial infections: an update of our institute's experience. Archivum immunologiae et therapiae experimentalis. 48 (6), 547–551;
40. J.A. Sivera Marza, J.S. Soothill, P. Boydell, T.A. Collyns. (2006). Multiplication of therapeutically administered bacteriophages in Pseudomonas aeruginosa infected patients. Burns. 32, 644-646;
41. Dana A.N. and Bauman W.A. (2015). Bacteriology of pressure ulcers in individuals with spinal cord injury: What we know and what we should know. J. Spinal. Cord. Med. 38 (2), 147–160;
42. Dmitry Shelepenko, Beatriz Jardim, Luís M Almeida, José Miguel Azevedo, Inês Catalão, et. al.. (2025). Microbiology of Pressure Ulcers: A Systematic Review. Cureus;
43. Kavita Meena, Rajesh K Meena, Sarita Kumari, Premkumar Thambidurai, Gopal Nath. (2026). Evaluation of the Potential Efficacy of Bacteriophage Therapy for the Management of Pressure Ulcers and Its Comparison to Conventional Therapy: A Randomized Controlled Trial. Indian Journal of Critical Care Medicine. 30, 196-203;
44. Young M.J., Hall L.M.L., Jones J.D. (2023). Phage therapy for diabetic foot infection. Wounds International. 14 (1), 16–23;
45. Katherine McDermott, Michael Fang, Andrew J.M. Boulton, Elizabeth Selvin, Caitlin W. Hicks. (2023). Etiology, Epidemiology, and Disparities in the Burden of Diabetic Foot Ulcers. Diabetes Care. 46, 209-221;
46. Murphy-Lavoie H.M., Ramsey A. et al. Diabetic Foot Infections. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2026;
47. Katherine E. Macdonald, Sophie Boeckh, Helen J. Stacey, Joshua D. Jones. (2021). The microbiology of diabetic foot infections: a meta-analysis. BMC Infect Dis. 21;
48. Ran Nir-Paz, Hadil Onallah, Michal Dekel, Yechiel N. Gellman, Amir Haze, et. al.. (2025). Randomized double-blind study on safety and tolerability of TP-102 phage cocktail in patients with infected and non-infected diabetic foot ulcers. Med. 6, 100565;
49. Matthew J. Young, Lesley M.L. Hall, Maya Merabishvilli, Jean-Paul Pirnay, Jason R. Clark, Joshua D. Jones. (2023). Phage Therapy for Diabetic Foot Infection: A Case Series. Clinical Therapeutics. 45, 797-801;
50. R. Fish, E. Kutter, G. Wheat, B. Blasdel, M. Kutateladze, S. Kuhl. (2016). Bacteriophage treatment of intransigent diabetic toe ulcers: a case series. Journal of Wound Care. 25, S27-S33;
51. Ming-Shun Wu, Sheng-Jie Shiue, Qiu-Yun Zheng, Yu-Sheng Chen, Hsin-Yi Lin. (2026). Bacteriophage Cocktail in Hydrogel Dressing Modulates Macrophage Responses and Induces Skin Cell Migration. Tissue Eng Regen Med. 23, 329-342;
52. Zohreh Safari, Majid Sadeghizadeh, Golareh Asgaritarghi, Hassan Bardania, Dina Sadeghizadeh, Sara Soudi. (2022). M13 phage coated surface elicits an anti-inflammatory response in BALB/c and C57BL/6 peritoneal macrophages. International Immunopharmacology. 107, 108654;
53. Amira Mohamed Ghanaim, Mohammed Abdulaziz Foaad, Eman Zakaria Gomaa, Khalid Abdelfatah El Dougdoug, Gamal Eldidamony Mohamed, et. al.. (2022). Bacteriophage therapy as an alternative technique for treatment of multidrug-resistant bacteria causing diabetic foot infection. Int Microbiol. 26, 343-359;
54. Вирус вирусу — не друг: как бактериофаги помогают бороться с вирусными инфекциями у человека;
55. Светящиеся таблетки: предложен новый способ хранить и идентифицировать бактериофаги, а также делиться ими;
56. Бактериофаги для отделения интенсивной терапии: российские исследователи проверили новый подход;
57. Zohreh Safari, Majid Sadeghizadeh, Golareh Asgaritarghi, Hassan Bardania, Dina Sadeghizadeh, Sara Soudi. (2022). M13 phage coated surface elicits an anti-inflammatory response in BALB/c and C57BL/6 peritoneal macrophages. International Immunopharmacology. 107, 108654.