Nature #595 (7867) + онлайны: активация врожденного иммунитета мРНК-вакциной Pfizer-BioNTech, иммунный ответ для гомеостаза в кишечнике и как научиться добывать пищу

• Коронавирус. Вакцинация. Несмотря на то, что уже миллионы людей привиты мРНК-вакциной Pfizer-BioNTech, механизм ее действия не ясен. Группа американских ученых провела исследование индукции протективного иммунного ответа этой вакциной на 56 здоровых добровольцах. Важно, что вакцина активирует обе ветви иммунитета — и врожденный, и адаптивный. Вакцинация приводит к мощной продукции нейтрализующих антител (nAB), активных в отношении изначального варианта коронавируса из Уханя и в меньшей степени против южноафриканского варианта B.1.351. Введение второй дозы вакцины значительно увеличивает количество специфических полифункциональных лимфоцитов CD4 и CD8. Интересно, что бустерная вакцинация привела к усиленным ответам врожденного иммунитета, а именно: увеличилось число воспалительных моноцитов CD14+CD16+, повысилась концентрация цитокина IFN-γ в плазме, а также увеличилось количество специфических транскриптов, ассоциированных с противовирусным ответом. Кроме того, анализ на уровне отдельных клеток показал примерно 100-кратное увеличение кластера миелоидных клеток, обогащенных факторами транскрипции, связанными с ответом интерферонов. Кроме того, специфические транскрипты, ассоциированные с моноцитами, коррелировали с ответом nAB против коронавируса B.1.351. Все эти данные свидетельствуют о том, что мРНК-вакцина стимулирует врожденную иммунную систему к более сильному ответу после бустерной иммунизации. — Systems vaccinology of the BNT162b2 mRNA vaccine in humans. «Биомолекула»: «“Спутник V”, “ЭпиВакКорону”, “Модерну” делать будем? Ликбез по вакцинам против коронавируса».
• Молекулярная иммунология. Эволюция. cGAS (cyclic GMP-AMP synthase)— это сенсоры ДНК, находящиеся в цитозоле клеток и катализирующие синтез cGAMP (циклического гуанозинмонофосфат-аденозинмонофосфата, цГАМФ) и активирующие реакции врожденного иммунитета в клетках млекопитающих. Интересно, что и у прокариот подобные ферменты отвечают за реакцию бактерий на инфицирование фагами. Оказалось, что cGAS-подобные рецепторы (cGLR) человека и дрозофилы могут связываться с различными лигандами и активировать иммунный ответ. Два рецептора дрозофил: распознающий двуцепочечные молекулы РНК рецептор cGLR1 и cGLR2, лиганд для которого пока еще не найден, активируют молекулы STING и NF-κB и стимулируют противовирусный иммунный ответ. Таким образом, рецепторы cGLR, подобно Toll-подобным рецепторам (TLR), составляют семейство паттерн-распознающих рецепторов, участвующих в ответе на патогены у многоклеточных организмов. — cGAS-like receptors sense RNA and control 3′2′-cGAMP signaling in Drosophila, Two cGAS-like receptors induce antiviral immunity in Drosophila. «Биомолекула»: «Прокариотические антивирусные системы на службе нашего иммунитета».
• Коронавирус. Что такое идеальное антитело против коронавируса? Такие антитела должны не позволять вирусу убегать от иммунной системы, эффективно нейтрализовывать их, при этом обладать довольно широким спектром действия, в том числе и против родственных сарбековирусов, и к тому же запускать эффективный иммунный ответ. Понимание того, как соотносятся эти функции и свойства, поможет разрабатывать эффективную терапию на основе антител и направлять дизайн вакцин. Проведя всесторонний анализ панели антител против рецептор-связывающего домена (RBD) коронавируса удалось обнаружить несколько особенных антител. Одно из них — S2H97, с высокой аффинностью связывается с сарбековирусами с ранее не описанным эпитопом и при этом защищает хомяков от заражения. Другое антитело (S2E128) к RBD-домену обладает широким спектром взаимодействия с сарбековирусами и высоким барьером для вирусного убегания. Подобные исследования выявляют особенности антител с широким спектром действия, но при этом обладающих высокой нейтрализующей способностью, а кроме того, выявляют приоритетные антигенные эпитопы для разработки терапевтических антител и вакцин. — SARS-CoV-2 RBD antibodies that maximize breadth and resistance to escape.
• Иммунология. Несмотря на наличие патогенных грибов в кишечной микробиоте, они редко вызывают заболевания. Довольно мало известно о характере таких комменсальных взаимоотношений. Оказалось, что вырабатываемые против потенциально патогенных Candida albicans иммуноглобулины IgA направлены преимущественно на патогенную морфоформу — гифы, необходимые для адгезии и проникновения гриба в стенки кишечника. C. albicans усугубляют колит, а индуцированный иммунный ответ против адгезинов гриба способствует уменьшению поражений кишечника, вызванных C. albicans. Интересно, что такой иммунный ответ против патогенных форм гриба положительно влияет и на колонизацию кишечника самими грибами, и на организм хозяина. — Adaptive immunity induces mutualism between commensal eukaryotes.
• Иммунология. Наш кишечник населяет огромное количество микроорганизмов, и для успешных симбиотических отношений крайне важен баланс междуколонизацией и ее сдерживанием. Одним из основных метаболитов кишечных бактерий является ацетат. Оказалось, что ацетат стимулирует выработку в кишечнике иммуноглобулина IgA, который связывается с определенными микроорганизмами. Интересно, что механически ацетат способствует взаимодействию эпителиальных и иммунных клеток, стимулируя активированные бактериями T-клетки CD4+ и Т-зависимую выработку IgA, что влияет на локализацию бактерий. Таким образом поддерживается гомеостаз слизистой кишечника. — Acetate differentially regulates IgA reactivity to commensal bacteria. «Биомолекула»: «Микробиом кишечника: мир внутри нас».
• Нейроиммунология. Для здоровья нейронов и мозга важно правильное взаимодействие глиальных клеток — ненейронных клеток нервной системы, осуществляющих поддержание гомеостаза нейронов, обеспечивая их защиту и питание, а также формирование миелина. До сих пор не очень понятно, каким образом глиальные клетки регулируют накопление бета-амилоида и нейрофибриллярного тау-белка у людей с болезнью Альцгеймера. Оказалось, что астроциты выделяют цитокин IL-3, который способствует острому иммунному ответу, кластеризации и очищению агрегатов тау-белка и бета-амилоида и уменьшению патологии. — Astrocytic interleukin-3 programs microglia and limits Alzheimer's disease. «Биомолекула»: «β-амилоид: невидимый враг или тайный защитник? Запутанная тропка болезни Альцгеймера», «На руинах памяти: настоящее и будущее болезни Альцгеймера».
• Структурка. GRK — киназы рецепторов, сопряженных с G-белками (GPCR), — фосфорилируют их, но как происходит это взаимодействие, до сих пор не очень понятно. При изучении родопсина, связанного с родопсинкиназой GRK1, с помощью криоэлектронной микроскопии продемонстрирована модель взаимодействия GRK и GPCR, при котором спираль N-концевого фрагмента киназы стабилизируется электростатическими взаимодействиями между оснóвными и кислотными остатками, которые консервативны в большинстве GPCR и GRK соответственно. Таким образом, представлена общая модель взаимодействия и распознавания малого семейства протеинкиназ, которые могут быть активированы огромным количеством GPCR. — Structures of rhodopsin in complex with G-protein-coupled receptor kinase 1.
• Микробиом. Населяющие кишечник микроорганизмы производят большое количество различных метаболитов, влияющих на здоровье хозяина, в том числе на успешность противоопухолевой терапии, развитие ожирения и различные заболевания, связанные с метаболическими нарушениями. Удалось изучить метаболические профили 178 штаммов микроорганизмов кишечника и выявить взаимосвязи между различными группами микроорганизмов, их метаболитами и фенотипическими проявлениями у хозяина. Интересно, что метаболиты микробиоты удается обнаружить в биологических жидкостях не только у мышей с нормальной кишечной флорой, но и у гнотобионтов (безмикробных животных, выращенных в стерильных условиях). Анализ метаболитов микробиоты позволит делать выводы о состоянии организма хозяина. — A metabolomics pipeline for the mechanistic interrogation of the gut microbiome. «Биомолекула»: «Микробиом кишечника: мир внутри нас», «Кишечная микрофлора: третий нелишний в иммунотерапии рака», «Чего от нас хотят микробы?», «Почему так сложно похудеть, или Влияние кишечной микробиоты на метаболизм».
• Нейробиология. Как определить, что ты встретился с чем-то опасным, а главное, как правильно отреагировать на такие сигналы? Дорсомедиальная префронтальная кора (dmPFC) — важная структура, отвечающая за поведение, связанное с угрозами. Оказалось, что у мышей активность dmPFC в начале воздействия стимула дает представление об угрозе, но не предсказывает итоговое действие. Напротив, временная активность dmPFC перед инициацией действия надежно предсказывает поведение избегания. — Dynamical prefrontal population coding during defensive behaviours.
• Нейробиология. Что подталкивает нас к поиску еды? При голодании активируются нейроныAGRP, которые стимулируют поведение, связанное с поиском и поглощением пищи. Причем прием пищи возвращает исходную активность нейронов в трех временных масштабах: быстро (при обнаружением пищи), медленно (в ответ на поступление питательных веществ в кишечник) и еще медленнее(при восстановлении энергетического баланса). Окружающие сигналы, указывающие на получение пищи, приводят к временному снижению активности AGRP. Поскольку активация нейронов обратима, то последовательные спады активности приводят ко всё более значимым стимулирующим пищевым сигналам, и как следствие, к облегчению поиска пищи и обучению этому процессу. — Food cue regulation of AGRP hunger neurons guides learning.

Science #373 (6552) + онлайны: автономный иммунитет, поиск тайников и как облегчить течение ковида у пожилых

• Молекулярка. Мультикомпонентный комплекс mSWI/SNF играет огромную роль в регуляции архитектуры хроматина. Эта молекулярная машина связывается с хроматином и отвечает за то, какие гены в нашем геноме становятся доступными. Очень важно, чтобы нужные гены активировались в строго определенные моменты времени, иначе нарушения в такой регуляции может привести к различным заболеваниям. Группа американских ученых описала влияние модификаций гистонов, различных мутаций, особенностей взаимодействия нуклеосом на локализацию комплексов mSWI/SNF и, следовательно, доступность отдельных участков хроматина. — Chromatin landscape signals differentially dictate the activities of mSWI/SNF family complexes. «Биомолекула»: «Неуловимая архитектура хроматина мухи», «Новый взгляд на геном: не просто цепочка генов, а трехмерная сеть, интегрирующая функциональные домены ядра».
• Нейробиология. Птицы, которые прячут пищу, должны обладать очень хорошей памятью, чтобы запоминать все свои тайники. Анализ и сравнение нейронной активности гомологов гиппокампа птиц выявил паттерны возбуждения в мозге, сходные с грызунами. Это открытие свидетельствуют о том, что нейронные процессы, лежащие в основе пространственной памяти, консервативны даже у видов, разделенных миллионами лет эволюции. — Neural representations of space in the hippocampus of a food-caching bird.
• Иммунология. Зародышевые центры (GC) — это структуры,где происходит созревание аффинности иммуноглобулинов В-клеток в результате взаимодействия с антигеном и процесса соматических гипермутаций. Такие структуры возникают во вторичных лимфоидных органах в ответ на инфекцию или иммунизацию. Довольно хорошо изучен процесс формирования GC, но что приводит к их исчезновению, не очень понятно. Выяснилось, что в этом процессе важную роль играют фолликулярные Т-клетки (Tfh), которые в определенный момент начинают синтезировать транскрипционный фактор FoxP3 и становятся регуляторными. Тем не менее эти клетки отличаются от истинно фолликулярных регуляторных Т-клеток (Tfr) и необходимы именно для остановки реакций GC. — Expression of Foxp3 by T follicular helper cells in end-stage germinal centers.
• Иммунология. Интересно, что в ответе на цитокин IFN-γ активируется большинство клеток организма человека, а не только клетки иммунной системы. До сих пор мало изучено, как именно это происходит. Оказалось, что IFN-γ активирует в клетках эпителия, эндотелия и в фибробластах бактерицидный аполипопротеин L3 (APOL3), который непосредственно нацелен на бактерии в цитозоле клеток хозяина и убивает их, растворяя их анионные мембраны. Таким образом осуществляется запуск автономного клеточного иммунитета. — A human apolipoprotein L with detergent-like activity kills intracellular pathogens.
• Биология развития. Достижения последних лет уже позволяют получать ооциты, женские половые клетки, из плюрипотентных стволовых клеток. Однако для того чтобы они стали полноценными и могли дать развитие потомству, им необходимо окружение из соматических клеток. Применив все имеющиеся знания о развитии ооцитов in vivo, японским ученым удалось добиться формирования клеток, подобных соматическим клеткам яичников, in vitro из эмбриональных стволовых клеток. Таким образом, соединив предшественников ооцитов с соматическими клетками, они получили полноценные ооциты, развивающиеся в реконструированных фолликулах. Такие ооциты можно было оплодотворить и получить жизнеспособное потомство. — Generation of ovarian follicles from mouse pluripotent stem cells.
• Коронавирус. Самый распространенный тест на определение коронавирусной инфекции — это тест ПЦР. Тест основан на том, что в результате полимеразной реакции определяется наличие генетического материала вируса в образце. Результат ПЦР оценивают как положительный или отрицательный, однако из этого теста можно извлечь и другую информацию. Чем больше в образце вируса, тем раньше это проявляется в ПЦР, то есть на более раннем цикле (Ct) прохождения реакции уже можно определить его наличие. Если на уровне индивидуального образца из этого сложно делать какие-то выводы, то на уровне популяции, можно отследить изменение уровней Ct в анализах и таким образом оценить траекторию пандемии. Если наблюдается совокупное увеличение Ct, это указывает на снижение общего уровня заболеваемости. — Estimating epidemiologic dynamics from cross-sectional viral load distributions. «Биомолекула»: «12 методов в картинках: полимеразная цепная реакция».
• Коронавирус. Всем хорошо известно, что коронавирус SARS-CoV-2 оказывает более тяжелое воздействие на пожилых людей. Теперь исследована еще одна причина этого. Дело в том, что с возрастом в организме накапливаются сенесцентные, стареющие, клетки. Оказалось, что при встрече с вирусом, такие клетки дают усиленный воспалительный ответ, влияющий на нормальные окружающие клетки. Важно, что такое влияние приводит к подавлению противовирусных реакций нормальных клеток, а главное к увеличению на их поверхности белков, необходимых для проникновения вируса в клетку. Хорошая новость состоит в том, что в экспериментах по заражению SARS-CoV-2-родственным вирусом стареющих мышей, использование сенолитиков, то есть лекарств, избирательно вызывающих гибель стареющих клеток, привело к повышению уровня противовирусных антител и снижению смертности. — Senolytics reduce coronavirus-related mortality in old mice.