Молекулярная динамика

Молекулярная динамика — не новичок среди биоинформатических дисциплин, и в последние годы ее сильно подвинули подходы на базе искусственного интеллекта. Однако пока ИИ проходит «пик завышенных ожиданий», физически подкрепленные МД-методики достигают «плато продуктивности», позволяя строить корректные модели биомолекул и рассчитывать важные характеристики, используемые, например, в фармацевтической разработке. В этом спецпроекте мы продолжим давно начатый рассказ, уделив внимание и истории, и современному состоянию методики, и ее будущим перспективам.

---

Партнер спецпроекта — компания Партнер спецпроекта — BIOCAD, одна из крупнейших российских биотехнологических компаний. BIOCAD заслужил серьезные позиции на мировом фармацевтическом рынке благодаря выпуску лекарственных препаратов на основе антител.

Метод молекулярной динамики (МД) давно вышел за рамки академических лабораторий и стал настоящим in silico-микроскопом, позволяющим наблюдать за динамикой биомолекул — белков, нуклеиновых кислот, липидных мембран — в компьютерной модели. Сегодня такие визуализации уже кажутся привычными: молекулы движутся, взаимодействуют друг с другом и оживают на экране (видео 1А—Д). Однако еще несколько десятилетий назад создание подобных моделей требовало многих месяцев, а зачастую и лет расчетов на компьютерах, вычислительные мощности которых сегодня выглядят почти символическими.

В Части I нашего Спецпроекта [4] мы остановились в конце 1970-х годов, когда группа Мартина Карплуса впервые показала динамику небольшого белка БПТИ (885 атомов; видео 2). В Части II мы заглянули в параллельную реальность советской науки, где схожие задачи решались на БЭСМ-6 и подобных машинах с ограниченными ресурсами [5]. В обоих случаях МД уже умела считать траектории, но еще не стала повседневным инструментом современного биолога.

Эта статья, продолжающая спецпроект «Молекулярная динамика», закрывает временной промежуток от 1980‑х годов до наших дней — времени, когда МД из редкого и дорогого вычислительного эксперимента превратилась в массовый рабочий метод. В основе этого пути лежала разработка специализированных силовых полей, без которых невозможно было бы корректно описывать биологические макромолекулы. Затем появились эффективные параллельные реализации, сделавшие возможным расчет все более крупных систем на суперкомпьютерах. После этого возникли специализированные машины, такие как MD-GRAPE и Anton, а затем произошел переход на графические процессоры (GPU), который резко увеличил доступность микросекундных расчетов.

Наряду с историческим повествованием, мы рассмотрим алгоритмическую основу молекулярной динамики изнутри: разберем, как устроено численное интегрирование уравнений движения и откуда берется сама динамика; как устроено силовое поле и почему вычисление межатомных взаимодействий требует специальных многопоточных алгоритмов; что такое периодические граничные условия и зачем нужны термостат и баростат; и что именно изменилось, когда эти алгоритмы переехали на GPU. Не обойдем мы вниманием работы российских научных групп — в которых работают авторы этой статьи. В заключительной части речь пойдет о роли методов искусственного интеллекта в современной МД: не как замены физически обоснованного моделирования, но как инструментов, расширяющих его возможности — от построения стартовых структур до анализа длинных траекторий.

Разработка специализированных силовых полей для МД биомолекул

К 1980-м годам молекулярная динамика вышла из стадии первых проб и ошибок: компьютеры уже были способны не только рассчитывать траектории одиночных атомов, но и «наблюдать» за движением целых молекул (видео 2). Однако для реалистичных симуляций биологических систем этого оказалось недостаточно. Требовалось еще научиться корректно описывать саму физику межатомных взаимодействий — ковалентные связи, валентные и двугранные углы, а также невалентные ван-дер-ваальсовы и электростатические взаимодействия.

Именно тогда возникла потребность в специализированных силовых полях (см. врезку «Как устроено силовое поле») — моделях, рассчитанных не на абстрактную механическую систему, а на живую материю: в первую очередь, основные классы биомолекул (белки, липиды, нуклеиновые кислоты, углеводы). Образно говоря, силовое поле можно рассматривать как грамматику, на которой «говорит» молекулярная динамика: оно не задает, что именно произойдет, но определяет, по каким правилам система будет эволюционировать. И именно развитие силовых полей стало одним из главных факторов, определивших предсказательную силу молекулярного моделирования в последующие десятилетия.

В 1980–90-е годы оформились два семейства силовых полей, которые и сегодня играют основную роль в области моделирования биологических систем — CHARMM и AMBER (рис. 7). CHARMM (Chemistry at HARvard Molecular Mechanics), разработанный группой Мартина Карплуса в Гарвардском университете, постепенно вырос из набора параметров в целую экосистему для моделирования белков, нуклеиновых кислот, липидных мембран, углеводов и малых молекул. AMBER (Assisted Model Building with Energy Refinement), возникший в школе Питера Коллмана в Калифорнийском университете в Сан-Франциско (UCSF), с самого начала делал ставку на тщательную параметризацию и тесную связь с квантово-химическими расчетами. Оба семейства прошли долгий путь от упрощенных моделей до полноатомного описания — ключевые этапы этого пути показаны на таймлайне (рис. 7).

Первоначально оба семейства создавались прежде всего для моделирования белков, однако со временем вышли далеко за эти рамки сегодня они охватывают все основные классы биомолекул, что делает их универсальными платформами для задач биофизики, молекулярной биологии и фармакологии.

История развития обоих семейств силовых полей повторяют один и тот же сюжет: основатель — ученик — самостоятельная лаборатория, продолжающая когда-то начатое дело. Так, Александр Маккерелл работал над CHARMM непосредственно под руководством Карплуса в Гарварде, а затем возглавил собственную лабораторию в Университете Мэриленда. Сегодня его группа отвечает за большую часть развития экосистемы CHARMM, в том числе за параметризацию липидов, нуклеиновых кислот, малых молекул (CGenFF). После смерти Коллмана в 2001 году его дело точно так же продолжила плеяда учеников, и развитие силового поля перешло к независимым лабораториям. Одну из них создал Карлос Симмерлинг — постдок Коллмана, основавший собственную группу в Университете Стони-Брук. Именно в честь этого университета появились буквы «SB» в названиях силовых полей ff99SB, ff14SB и ff19SB. А во главе самого программного пакета AMBER сегодня стоит Дэвид Кейс из Ратгерского университета, работавший в команде Коллмана еще с 1980-х.

Из недавних новостей: в 2025 году лаборатория Маккерелла выпустила CGenFF 5.0 — обучающая выборка этого силового поля для малых молекул расширилась почти в 2,5 раза (с ~930 до более чем 2300 соединений), что повысило точность параметризации новых, ранее не виданных молекул — а это прямо влияет на надежность скрининга лекарственных кандидатов. А в 2024 году вышел большой обзор CHARMM at 45 [20], подытоживший развитие пакета за 15 лет: ускоренные движки для GPU, удобные интерфейсы и методы на любом уровне точности — от квантовой химии до крупнозернистого моделирования. У AMBER похожая история: в 2025 году вышел обзор Recent Developments in Amber Biomolecular Simulations [21], подведший черту под десятилетием (2015–2025) развития вычислительного ядра pmemd, GPU-версия которого ускоряет расчет до 100 раз по сравнению с CPU. Авторы статьи отмечают, что AMBER начался в группе Питера Коллмана около 45 лет назад — тот же юбилейный отсчет, что и у CHARMM at 45. А совсем недавно, в апреле 2026 года, вышел AmberTools26 с обновленными инструментами подготовки и анализа расчетов.

Несмотря на доминирующее положение CHARMM и AMBER в моделировании биомолекулярных систем, для решения конкретных задач в научной практике могут применяться и другие силовые поля, прежде всего OPLS [22]. Кроме того, в последние годы все большее значение приобретают поляризуемые модели [23] — такие как AMOEBA и специальные расширения CHARMM-Drude, AMBER-pol. В отличие от описанных выше силовых полей, в которых парциальные заряды атомов выбраны «раз и навсегда», эти поля учитывают изменение распределения «электронной плотности» (хотя, в силу классического подхода, никаких электронов там по-прежнему нет) под влиянием окружения; и таким образом позволяют точнее описывать электростатические взаимодействия. Это особенно важно при моделировании π-катионных взаимодействий, ионных эффектов и других случаев, где локальная среда заметно влияет на поведение системы и в первую очередь на пространственное распределение заряда. При этом у поляризуемых силовых полей есть и обратная сторона: они значительно более вычислительно затратны и нередко менее устойчивы численно, чем классические модели. Тем не менее, именно такие подходы становятся все более востребованными в задачах, требующих высокой точности, таких как изучение каталитических механизмов ферментов, взаимодействие потенциальных лекарственных препаратов со своими мишенями и моделирование ионного транспорта через биологические мембраны.

Эпоха параллельных вычислений

К началу 1990-х годов силовые поля были достаточно отточены, а алгоритмы численного интегрирования — достаточно надежны, чтобы молекулярная динамика могла претендовать на роль полноценного исследовательского инструмента. Однако принципиальным ограничением по-прежнему оставалась вычислительная мощность: даже на лучших суперкомпьютерах того времени моделирование биологически значимых систем на временном масштабе наносекунд оставалось крайне дорогостоящей задачей.

В это же время стали широко распространяться многопроцессорные архитектуры, открывавшие новые возможности для ускорения расчетов, но МД‑коды того периода еще не были к ним адаптированы. Следующий шаг был понятен в теории, но труден на практике: распределить вычисления между многими процессорами одновременно. МД поддается параллелизации: пространство можно разделить на домены, каждый из которых обрабатывается отдельным процессором. Однако атомы на границах доменов взаимодействуют с атомами соседних блоков, и синхронизация на границах требует постоянного обмена данными между процессорами. Без грамотной балансировки нагрузки тысячи процессоров будут простаивать, ожидая самый медленный узел.

NAMD и рождение параллельной МД

Решение этой проблемы стало главным делом Клауса Шультена — немецкого физика-теоретика, возглавлявшего группу теоретической и вычислительной биофизики в Университете Иллинойса в Урбана-Шампейне. В 1990 году он убедил Национальные институты здравоохранения инвестировать в разработку масштабируемого кода для молекулярной динамики, способного использовать мощь суперкомпьютеров; впоследствии этот код стал известен как NAMD [24].

Принципиальное отличие NAMD от предшествующих реализаций состояло в том, что параллелизм закладывался в архитектуру программы изначально, а не добавлялся как надстройка над последовательным кодом. Техническую основу для этого обеспечил параллельный язык программирования Charm++, разработанный информатиком Лаксмикантом Кале и его группой. Charm++ упрощал параллельное программирование и обеспечивал автоматическую балансировку нагрузки: вычисления разбивались на объекты, обменивающиеся асинхронными сообщениями, что эффективно снижало задержки коммуникации между узлами. Моделируемая система при этом разделялась между процессорами на трехмерные домены: каждый процессор обсчитывает свой домен, но должен «знать» о граничных атомах соседей в пределах радиуса отсечки. Чем больше процессоров задействовано, тем меньший домен приходится на каждый из них — а раз радиус отсечки остается прежним, доля атомов на границе (и объем пересылаемых данных) растет относительно объема полезных вычислений. Это и есть «коммуникационный налог» параллельных МД-расчетов, во многом определяющий предел эффективности масштабирования. Именно решение этих инженерных задач в NAMD оказалось настолько убедительным, что в 2002 году пакет был удостоен премии Гордона Белла — высшей награды в области высокопроизводительных вычислений [25].

Прогресс был стремительным. В первом релизе NAMD стало возможным моделировать комплекс белок—ДНК из 36 000 атомов — одну из крупнейших симуляций того времени. К 2005 году тот же пакет моделировал уже 314 000 атомов (многомасштабный комплекс LacI—ДНК) на временном масштабе 10 нс — тысячекратный прирост возможностей за десятилетие [26]. В результате NAMD масштабировался до сотен процессоров на мощных параллельных платформах и при этом мог работать на недорогих кластерах из стандартных рабочих станций. Вместе с программой для визуализации VMD (также разработкой группы Шультена) пакет NAMD еще в 2016 году насчитывал более 300 000 пользователей по всему миру [27] — свидетельство того, насколько глубоко он вошел в повседневную биофизическую практику. Таким образом, наработки в области силовых полей, накопленные группами Карплуса и Коллмана, впервые получили вычислительный инструмент, способный реализовать их потенциал в полной мере.

Достижения эпохи параллельных вычислений

Возможности новой архитектуры быстро нашли применение в конкретных научных задачах, и рис. 8 наглядно показывает этот прогресс. Еще до появления NAMD, в 1990 году, группа Шультена с помощью параллельного алгоритма быстрых мультиполей рассчитала фотосинтетический реакционный центр Rhodopseudomonas viridis [28] — мембранный белковый комплекс, который запускает первичное преобразование света в химическую энергию у пурпурных бактерий. Экспериментальную структуру этого комплекса всего двумя годами ранее определили рентгеноструктурным методом Иоганн Дайзенхофер, Роберт Хубер и Хармут Михель [29], получив за это Нобелевскую премию по химии 1988 года; а теперь застывший рентгеновский снимок наконец «ожил». Тем же методом были посчитаны комплекс эстрогенового рецептора с ДНК [30], регулирующий работу генов в ответ на гормон эстроген; и стрептавидин [31] — бактериальный белок, знаменитый рекордно прочной связью с биотином и потому широко используемый как молекулярный «крепёж» в биотехнологии. Особняком стоит протеаза ВИЧ-1 — фермент, без которого вирус не может собрать новые инфекционные частицы, и поэтому важная мишень для противовирусных препаратов. Этот расчет был сделан не на специализированном параллельном коде, а на векторном суперкомпьютере Cray Y-MP [32] — последний яркий пример вычислений эпохи до NAMD (с чем еще конкурировали такие суперкомпьютеры Cray — чуть ниже, в истории FASTRUN).

Именно с появлением NAMD и метода PME для электростатики (см. врезку «Как устроено силовое поле») начался качественный скачок: в 2002 году на NAMD был посчитан домен FN-III [33] — небольшой белковый модуль клеточной адгезии, часто встречающийся в фибронектине и родственных белках; симуляция показала, в каком порядке рвутся внутренние связи домена при механическом растяжении. Уже упомянутый выше комплекс LacI—ДНК — модельная система бактериального белка-репрессора, который, садясь на ДНК, физически блокирует считывание соседнего гена, — стал еще одним показателем растущих возможностей NAMD. Вершиной CPU-эпохи стала симуляция рибосомы, одной из крупнейших молекулярных машин клетки. Модель из 2,64 миллиона атомов на суперкомпьютере Q Machine Национальной лаборатории в Лос-Аламосе (LANL) — той самой лаборатории, где зарождались первые в мире крупные вычислительные проекты, о чем мы рассказывали в Части I этого цикла [4], — стала крупнейшей полноатомной МД-симуляцией того времени, а NAMD при этом продемонстрировал беспрецедентную 85%-эффективность параллельного масштабирования на 1024 процессорах [34].

Параллельно с NAMD в Европе развивался GROMACS — пакет молекулярной динамики, созданный в Гронингенском университете и также переписанный под эффективное использование многопроцессорных систем [35]. Ключевым человеком в его развитии стал уже знакомый нам по видео 2 Эрик Линдаль: перейдя из Гронингена в Королевский технологический институт и Стокгольмский университет, он возглавил команду, благодаря которой GROMACS превратился в один из самых быстрых и широко используемых пакетов молекулярной динамики в мире. Одним из ранних достижений пакета стала симуляция липидного бислоя диолеоилфосфатидилхолина (ДОФХ) [36], одного из самых распространенных модельных липидов (вспомним видео 1Г); это была одна из первых масштабных PME-симуляций мембраны.

К середине 2000-х годов синергия силовых полей CHARMM/AMBER и параллельных пакетов NAMD/GROMACS раздвинула границы доступного: ученые получили возможность моделировать системы из сотен тысяч атомов на микросекундных временны́х масштабах. Однако ценой такого прорыва по-прежнему оставались месяцы непрерывной работы дорогостоящих суперкомпьютерных кластеров.

Специализированные машины для молекулярной динамики

Идея специализированного железа для МД возникла задолго до эпохи суперкомпьютерных кластеров. В основе этого подхода лежало простое наблюдение: процессор общего назначения (CPU) устроен слишком сложно и избыточно для задач МД. Значительная часть его транзисторов занята не чистой арифметикой, а «менеджментом»: предсказанием ветвлений, планированием исполнения команд, многоуровневой кэш-памятью. Все это жизненно необходимо для универсального компьютера, но бесполезно в алгоритмах МД, где до 99% времени расчетов поглощает вычисление парных невалентных взаимодействий (см. врезку «Как устроено силовое поле» и рис. 6). Однородность этой задачи открывает возможность для радикального архитектурного решения: создать процессор, в котором нужные формулы реализованы непосредственно на уровне аппаратных схем, без какой-либо управляющей надстройки. Такой чип жертвует универсальностью ради максимальной эффективности на единственном, вычислительно доминирующем этапе расчета. Эта идея возникла практически одновременно в нескольких лабораториях мира еще в 1980-х — задолго до того, как параллельные пакеты вроде NAMD научились эффективно загружать тысячи процессорных ядер.

Первые попытки: процессор FASTRUN

Одним из первых физических воплощений этой концепции стал процессор FASTRUN, созданный в Колумбийском университете в лаборатории Сайруса Левинталя [40] — пионера вычислительной структурной биологии, известного формулировкой знаменитого парадокса белкового фолдинга [16]. Проектирование FASTRUN началось еще в 1984 году в инструментальном подразделении Брукхейвенской национальной лаборатории. В окончательном виде процессор был передан в Колумбийский университет в 1989 году и введен в эксплуатацию в начале 1990-го.

FASTRUN брал на себя наиболее ресурсоемкую часть МД-шага — расчет невалентных взаимодействий (сил Ван-дер-Ваальса и ближней электростатики), выполняя его на аппаратном уровне и разгружая центральный хост-процессор. Архитектуру тестировали на классических моделях: БПТИ — того самого пептида, с которого в 1977 году началась история белковой МД, — и более крупной системе из 2204 атомов: вариабельных доменах антитела MCPC603. Подробное описание этой архитектуры было опубликовано разработчиками в журнале Proteins в статье FASTRUN: A special purpose, hardwired computer for molecular simulation [41]. В связке с хост-процессором FASTRUN обеспечивал производительность, сопоставимую с универсальными суперкомпьютерами Cray — главными вычислительными гигантами той эпохи, к которым принадлежал и уже знакомый нам по протеазе ВИЧ-1 CRAY Y-MP (рис. 8). Однако если полноценные многопроцессорные системы Cray X-MP или Cray Y-MP обходились в колоссальные 10–22 миллиона долларов, то стоимость узкоспециализированной аппаратной платы FASTRUN составляла всего порядка 100 тысяч. Хотя система так и не стала массовым продуктом, она создала важнейший прецедент, доказав, что узкоспециализированная микроэлектроника способна на равных конкурировать с универсальными вычислительными гигантами.

Похожие идеи реализовывались и в других научных центрах. Например, на рубеже 1980–90-х годов исследовательская группа из Делфтского технического университета сконструировала специализированный многопроцессорный комплекс, ориентированный на интерактивное моделирование атомных систем. Эта система, описанная в статье A special purpose computer for molecular dynamics calculations [42], за счет параллельной работы независимых процессорных плат и быстрой логики вычислений с плавающей запятой обгоняла штатные университетские суперкомпьютеры на 30–100%.

Подобные штучные проекты конца 1980-х годов оформились в глобальную технологическую тенденцию. Физики и инженеры по всему миру независимо приходили к выводу, что для ускорения МД эффективнее не просто наращивать мощность универсальных систем, а создавать аппаратные решения под конкретную физико-математическую задачу. Именно этот подход в последующие десятилетия лег в основу крупных суперкомпьютерных проектов нового поколения.

От звездных скоплений к белкам: история MD-GRAPE

Следующий шаг пришел из астрофизики. В начале 1990-х годов японский астроном Дайитиро Сугимото из Токийского университета поставил перед собой задачу моделирования гравитационных взаимодействий в галактиках и шаровых скоплениях. Закон всемирного тяготения (F = G·m₁·m₂ / r²) требует вычисления сил между всеми парами тел (N² комбинаций — напоминает проблему с молекулами?). Для больших систем это создает квадратичную вычислительную сложность O(N²), что выливается в огромный массив операций на каждом шаге. Универсальный процессор выполняет эти однотипные расчеты для каждой пары последовательно, тратя колоссальное количество тактов на чтение и перезапись данных. Чтобы обойти это ограничение, японские инженеры разработали специализированный чип GRAPE (Gravity Pipe) [43], который встроил расчет формулы Ньютона непосредственно в аппаратный конвейер, обрабатывая пары частиц параллельно.

Переход от гравитации к молекулярной динамике атомарных систем оказался простым и математически изящным: кулоновский потенциал заряженных атомов в белке устроен точно так же, как и гравитационный, потенциал Леннарда-Джонса тоже сводится к комбинации степенных функций. Авторы с самого начала подчеркивали гибкость своей архитектуры, потенциально применимой к любым задачам типа N тел — от симуляции галактик до биологических макромолекул. Для этого было достаточно заменить математическую функцию потенциала в аппаратно реализованных конвейерах чипа. Так в стенах института RIKEN астрофизический GRAPE превратился в MD-GRAPE — специализированный ускоритель для расчета невалентных сил в МД.

Серия развивалась быстро. Вычислительный сопроцессор MDGRAPE-2 (1995–2002) [44] достиг суммарной производительности комплекса в 75 TFLOPS и позволил провести первые полноценные симуляции биомолекул в явном водном окружении. Следующее поколение — вычислительный комплекс MDGRAPE-3 (2006) [45] — стало первым в мире петафлопсным компьютером, превысив отметку в 1 PFLOPS благодаря объединению 4824 чипов. За счет оптимизации алгоритмов PME под специализированное железо, система масштабировалась практически линейно и по скорости расчета невалентных сил обгоняла лидера топ-листа того времени — универсальный суперкомпьютер IBM Blue Gene/L. При этом в официальный рейтинг TOP500 машина не попала из-за слишком узкой специализации, не позволявшей запустить стандартный тест LINPACK. Разработанные в RIKEN архитектуры GRAPE/MD-GRAPE на протяжении многих лет регулярно удостаивались той же престижной суперкомпьютерной премии Гордона Белла (ACM), что и NAMD в 2002 году.

Эволюция серии продолжалась вплоть до последних лет. Итогом проекта стала запущенная в 2019 году система MDGRAPE-4A, в которой инженерам удалось аппаратно ускорить расчет дальней электростатики с помощью нового тензорного метода [46]. Это позволило моделировать типичный комплекс белок—лиганд в воде со скоростью около микросекунды в сутки — показатель, на тот момент недостижимый для универсальных процессоров. Специализированное железо продолжило удерживать лидерство и суперкомпьютерами серии Anton, поднявшими скорость еще на несколько порядков.

ANTON: машина для одного алгоритма

Принципиально иную и самую амбициозную реализацию той же идеи представляет суперкомпьютер Anton [47], созданный американской компанией D. E. Shaw Research под руководством амбициозного миллиардера, биофизика и в прошлом трейдера Дэвида Шоу. Его архитектура была продиктована конкретной биологической проблемой: многие важнейшие молекулярные процессы — фолдинг белков, масштабные конформационные переходы рецепторов, открытие и закрытие ионных каналов — протекают на временных масштабах от микросекунд до миллисекунд. В то же время, универсальные суперкомпьютеры начала 2000-х годов упирались в «наносекундный потолок», требуя месяцев непрерывного счета для моделирования даже коротких траекторий.

В отличие от гибридных японских систем, работавших в качестве ускорителей при обычных ПК, Anton задумывался как абсолютно автономная «машина для одного алгоритма»: вся симуляция от начала до конца протекает внутри специализированных кристаллов ASIC (Application-Specific Integrated Circuit), объединенных в массивно-параллельную сеть с топологией трехмерного тора и экстремально быстрым межпроцессорным обменом (рис. 9А).

Возможности системы были продемонстрированы с впечатляющей наглядностью. Равновесные МД-расчеты WW-домена — небольшого белкового модуля длиной около 40 аминокислот, который связывает богатые пролином последовательности и часто используется как модельный объект для изучения фолдинга, — зафиксировали множественные события укладки и разворачивания, неизменно следующие одному четко определенному пути [48] («Биомолекула» писала об этом: «Миллисекундный барьер взят!» [7]). Еще более эффектной демонстрацией стала масштабная симуляция уже 12 структурно различных белков, представляющих три основных структурных класса: все они самопроизвольно и многократно сворачивались в свою экспериментально подтвержденную нативную структуру в рамках одной и той же физической модели [49]. Посмотреть об этом подробнее можно в записи лекции о фолдинге редактора этого материала (видео 4).

В то же время, миллисекундная симуляция уже хорошо знакомого нам белка БПТИ обнаружила небольшое число структурно различимых конформационных состояний, обратимое взаимопревращение между которыми происходит в тысячу раз медленнее [50], чем локальные внутренние флуктуации. Кроме того, Anton открыл возможность моделировать функционально важные переходы в ионных каналах — процессы, принципиально недоступные на обычных суперкомпьютерах того времени: см. «Калиевый канал in silico» [51]. Редактор этого материала расскажет подробнее и об МД-моделировании ионных каналов — см. видео 5 в крутилке.

По производительности на задачах МД Anton первого поколения (2008) превосходил любой универсальный суперкомпьютер своего времени примерно в 100 раз [52]: если в 2003 году NAMD на быстром кластере тратил на один шаг интегрирования 10 миллисекунд, то Anton уже в 2008-м справлялся за 15 микросекунд — сами разработчики оценивали этот скачок как эквивалент пяти лет опережения закона Мура. Anton 2 (2014) [53] поднял еще на порядок и скорость, и максимальный размер моделируемой системы. В актуальном поколении машин — Anton 3 (2021) [54] — этот отрыв увеличился еще на два порядка, позволив рассчитывать гигантские надмолекулярные комплексы (вроде рибосом) за часы вместо месяцев. Вместе с тем, узкая специализация неизбежно накладывает ограничения: Anton не допускает изменения параметров расчета на ходу и остается доступным лишь для ограниченного числа исследовательских групп (в основном через квоты Pittsburgh Supercomputing Center).

FASTRUN, MD-GRAPE и Anton убедительно показали, что физически осмысленные временны́е масштабы принципиально достижимы. Но у этих машин было общее ограничение: каждая из них доступна единицам — одной лаборатории, одному институту, нескольким привилегированным группам по квоте. Сделать миллисекундные симуляции повседневным инструментом они не могли. Эту задачу решило совсем другое поколение технологий — то, которое в начале 2000-х рисовало на экране взрывы в компьютерных играх, а через десять лет стало главным вычислительным ускорителем в науке.

«Взрыв» производительности на GPU (2010–20-е годы)

Успехи в развитии подходов к параллельным расчетам МД совпали с появлением и во многом были обусловлены распространением многоядерных процессоров сначала в профессиональных, а потом и в обычных компьютерах. Это позволило реализовывать многие принципы параллельных расчетов уже не только на суперкомпьютерах и кластерах, но и внутри одной физической машины. Однако следующий скачок производительности пришел не только от увеличения числа ядер центрального процессора. В персональных компьютерах к этому времени появился другой мощный вычислительный ресурс — графический ускоритель (GPU), или видеокарта.

Одним из первых крупных проектов, показавших, что обычные пользовательские компьютеры можно использовать для серьезных научных расчетов МД, стал Folding@home (символ @ кратко читается как «at»), запущенный в 2000 году в Стэнфордском университете. Он развивал идею добровольных распределенных вычислений, уже ставшую известной благодаря проекту SETI@home: пользователь устанавливал программу, а его компьютер в свободное время выполнял небольшой фрагмент большой научной задачи. Вместо поиска внеземных радиосигналов Folding@home рассчитывал траектории МД белков. Это была осмысленная научная версия того, что позднее станет похоже на майнинг криптовалют: компьютеры пользователей выполняли маленькие куски одной большой вычислительной задачи. Только здесь целью было не получение уникальных токенов, а исследование пространства возможных конформаций белковых молекул в зависимости от их последовательности. Важно отметить, что задача не дробилась между пользователями шаг за шагом: волонтеры рассчитывали независимые, но очень короткие траектории, из которых потом собирали большой конформационный ансамбль.

В 2006 году в Folding@home появился клиент, использующий графические ускорители: видеокарта применялась не только для вывода изображения на экран, но и для расчетов МД. Примечательно, что в то время GPU создавались специально как устройства для ускорения трехмерной графики и видеоигр. Поэтому ранние реализации МД на видеокартах работали не через привычные сейчас технологии вычислений общего назначения, а через графический конвейер видеоадаптера: расчет выполнялся через вызовы DirectX 9.0c и пиксельные шейдеры. Иными словами, разработчики фактически заставляли видеокарту считать не картинку, а МД. Данные представлялись как текстуры, вычисления — как операции применения эффектов освещения, а результат записывался так, как если бы видеокарта строила изображение. Создателям клиента Folding@home удалось переформулировать часть задачи расчета парных взаимодействий как задачу, близкую к растеризации трехмерной картинки, и ускорить расчет в 20 раз [58]!

Одной из первых программ для расчета МД на GPU общего назначения стала ACEMD, представленная в 2009 году. Примечательно, что в ней на видеокарту переносилась практически вся основная вычислительная нагрузка: невалентные и валентные взаимодействия, PME, интегрирование уравнений движения, термостат и т.д. Это показало, что видеокарта может быть не только ускорителем для одного дорогого участка программы, но и основным устройством, на котором фактически живет расчет.

Достаточно быстро возможности ускорения на видеокартах начали появляться и в основных пакетах молекулярной динамики. В AMBER ключевым элементом стал pmemd.cuda — версия производительного движка pmemd для CUDA. В GROMACS развивались гибридные схемы, в которых центральный процессор управлял ходом расчета, обменом между доменами и частью служебных операций, а видеокарта выполняла наиболее тяжелую арифметику: прежде всего короткодействующие невалентные взаимодействия, затем части PME, валентные взаимодействия и обновление координат. Похожую эволюцию прошел и NAMD: в третьей версии программного пакета координаты, скорости, силы и промежуточные данные стараются как можно дольше держать в памяти видеокарты, не перенося их через центральный процессор на каждом шаге. На данный момент практически все программы для расчета МД, а также движки МД вроде OpenMM применяют графические ускорители и в отдельных задачах ускоряют расчет в сотни раз.

Появление графических ускорителей и адаптация движков дали молекулярной динамике почти немыслимую раньше возможность: проводить быстрые расчеты на одном компьютере или небольшой рабочей станции. Примечательно, что для большинства задач классической МД не требуются самые дорогие профессиональные ускорители. Скорее наоборот: игровые видеокарты дают бóльшую производительность, потому что в типичных расчетах белков с растворителем важны не столько рекордная производительность в двойной точности , сколько скорость операций в одинарной. Поэтому игровая видеокарта, созданная для растеризации красивой картинки в компьютерных играх, внезапно стала одним из самых эффективных научных инструментов в вычислительной структурной биологии. МД перестала быть исключительно занятием для групп, имеющих постоянный доступ к большим кластерам или специализированным суперкомпьютерам. Теперь лаборатория могла поставить рабочую станцию с одной или несколькими видеокартами и получать траектории, которые еще недавно выглядели как задача для вычислительного центра.

Двойная точность — возможность проведения математических операций над числами формата float64 — важна для ряда численных задач. Но на практике многие пакеты для расчетов МД реализовали смешанную точность так, чтобы сохранять приемлемую точность траекторий и при этом получать большой выигрыш в скорости. Это работает потому, что главным источником погрешности в биомолекулярной МД является не арифметическая ошибка, а неточность самого силового поля и неполнота конформационного сэмплирования. Важно, чтобы итоговый конформационный ансамбль соответствовал законам статистической физики, а сам расчет оставался устойчивым при заданной величине шага интегратора, а не то, насколько точно воспроизводится каждый отдельный шаг траектории.

За счет этого МД проникла в прикладной биомедицинский контекст. Расчеты на GPU начали использовать не только для фундаментального изучения фолдинга и конформационных переходов в белках, но и как регулярный инструмент в фармацевтических и структурно-биологических проектах: для проверки поз лигандов после докинга, оценки стабильности белок-лигандных комплексов, анализа эффекта от аминокислотных замен, белок-белковых интерфейсов и подготовки моделей для дальнейших расчетов. Видеокарты не превратили МД в чудесный метод для создания лекарств, но они резко снизили цену поиска и проверки кандидатов в лекарства. Вместо одной дорогой траектории стало возможно запускать серии расчетов, сравнивать варианты и работать не с единичной структурой молекулы, а с ансамблем ее конформаций.

Наглядный результат: моделирование капсида ВИЧ

Масштаб возможностей, открытых параллельными вычислениями и переходом на GPU, наглядно демонстрирует симуляция, ставшая одной из самых цитируемых в истории МД. В 2013 году группа Шультена использовала NAMD для моделирования капсида ВИЧ — белковой оболочки из более чем 1300 идентичных субъединиц, защищающей генетический материал вируса вплоть до момента его проникновения в клетку-хозяина. Модельная система состояла из более чем 64 миллионов атомов и потребовала ресурсов суперкомпьютера Blue Waters Национального центра суперкомпьютерных приложений (рис. 10, видео 6) [59].

Это была крупнейшая полноатомная МД-симуляция на тот момент, и одновременно — конкретный научный результат. Симуляция позволила провести исчерпывающее исследование химико-физических свойств капсида: его электростатики, вибрационных и акустических характеристик, а также влияния растворителя — ионов и молекул воды — на структуру и динамику оболочки [60]. Полученные данные открыли новые подходы к разработке антиретровирусных препаратов, нацеленных на капсид.

Современная российская МД: привет «советским ученым», или минутка саморекламы :-)

В «Части II. Пионерские работы отечественных ученых» [5] мы рассказывали о том, как первые в СССР (и одни из первых в мире) МД-траектории белковых молекул получали на машине БЭСМ-6 в Пущино. Их преемники сегодня работают на совсем других машинах — но традиция решать сложные биологические задачи методами молекулярного моделирования жива!

Нуклеосома — «катушка» для ДНК

Научная группа под руководством А. К. Шайтана в Московском университете изучает хроматин и его главный компонент — нуклеосомы — методами вычислительной биологии. Если представить геном как очень длинную молекулярную нить, то нуклеосомы — это «катушки», на которые эта нить намотана. Каждая нуклеосома состоит из белков-гистонов, вокруг которых ДНК делает почти два оборота. Именно от того, насколько плотно или свободно устроена такая упаковка, зависит, какие участки генома будут доступны для работы молекулярных машин: РНК-полимераз, факторов транскрипции, систем репарации и прочих.

Первая структура нуклеосомы была получена почти три десятилетия назад [61]. С тех пор появилось уже порядка тысячи структур нуклеосом и их комплексов, а благодаря молекулярной динамике стало ясно, что нуклеосома — это не жесткая неподвижная частица, а динамический комплекс. В 2021 году коллектив опубликовал в Nature Communications работу [62], в которой были представлены рекордно длинные на тот момент траектории молекулярной динамики нуклеосом — до 15 микросекунд (видео 8). Даже с использованием графических процессоров расчет занял около года реального времени. Это позволило впервые в деталях увидеть спонтанное откручивание ДНК от поверхности нуклеосомы и описать участки гистонов, которые управляют этим процессом. В тех же расчетах удалось смоделировать и проскальзывание ДНК вдоль гистонового ядра — движение, важное для понимания того, как меняется доступность участков генома. Позднее — в работе, опубликованной в журнале Structure [63], — участники коллектива с помощью крио-ЭМ подтвердили и визуализировали постадийное откручивание ДНК от нуклеосомы. Эта работа дополнила картину, полученную в моделировании, и показала, как статические экспериментальные структуры можно использовать для восстановления промежуточных состояний динамического процесса.

Отдельное направление работ связано с частично собранными нуклеосомами — тетрасомами, в которых ДНК взаимодействует не с полным октамером гистонов, а с тетрамером. В работе 2025 года, опубликованной в Nucleic Acids Research [64], моделирование показало, что тетрасомы способны к выраженным движениям открытия и закрытия, а ДНК в них может переходить между правой и левой суперспиралью. Эти выводы были подтверждены ЯМР-экспериментами, выполненными коллегами из филиала МГУ в Китае. В 2025 году в журнале Wiley Interdisciplinary Reviews: Computational Molecular Science был опубликован подробный обзор работ [65], посвященных МД нуклеосом; эта статья была отобрана для публикации на обложке выпуска журнала [66]. Примечательно, что последняя версия программного пакета AMBER26 на своем веб-сайте содержит пример моделирования нуклеосомы.

Ионные каналы: каждому шару своя луза

... Не одним Университетом живо биомолекулярное моделирование. МД активно применяют также в ИБХ РАН (и много-много где еще) — в Лаборатории моделирования биомолекулярных систем под руководством проф. Р. Г. Ефремова и ее дочерней Группе анализа структуры мембранных белков in silico под командованием к.ф.-м.н. (и редактора этой статьи) А. О. Чугунова. Одна из любимых тематик этих коллективов — ионные каналы: белки, встроенные в мембраны всех живых организмов — от бактерий и архей до грибов, растений и животных.

Один из типов таких каналов — натриевые: у животных они обусловливают возбудимость нервной системы и мышц. Их селективная проводимость (способность пропускать только Na⁺, но не другие типы ионов) интенсивно изучается многие десятилетия, однако физико-химические основы этого явления до сих пор не ясны. Расчеты МД позволили предложить механизм селективности, названый «вторичным хелатированием», ключевую роль в котором играет пространственная организация молекул воды в гидратной оболочке иона. Селективный фильтр бактериального натриевого канала устроен так, чтобы оптимально взаимодействовать с гидратной оболочкой Na⁺, тогда как оболочка K⁺ вынуждена «сжиматься», что препятствует прохождению иона и определяет селективность (рис. 11 и видео 9). Эта удивительная организация объясняет кажущийся парадокс: как более крупный ион K⁺ идеально проникает в свой канал, а более мелкий Na+ — не лезет? Ведь это выглядит, как если бы мелкий шар от американского пула не лез в широкую лузу на русском бильярде, не правда ли?

Другим примером применения МД может служить серия работ по изучению механизмов работы ионного канала TRPV6, выполненная в лаборатории в 2023–2026 годах в сотрудничестве с экспериментальными научными группами и опубликованная в ведущих научных журналах: Nature Communications [69—72] (видео 10) и Structure [73]. TRPV6 — Ca²⁺-селективный канал, ответственный в организме человека за усвоение из пищи этих незаменимых для жизни ионов. Неправильная экспрессия и нарушение работы TRPV6 может приводить к возникновению ряда онкологических заболеваний, что делает понимание механизмов его регуляции важной задачей для разработки противораковых препаратов и новых терапевтических стратегий.

Лаборатория Александра Соболевского из Колумбийского университета получала экспериментальные структуры каналов TRPV6 и их комплексов с различными лигандами. Но статичная структура не может показать, как канал переходит между состояниями и какими путями лиганд достигает сайта связывания. Здесь в дело вступило молекулярное моделирование: группа в ИБХ РАН запускала МД-расчеты, используя экспериментальные структуры как стартовые точки для моделирования. На основе анализа полученных данных выдвигались гипотезы о молекулярных механизмах работы канала: предсказывались сайты связывания лигандов и механизмы их встраивания, определялись специфические взаимодействия и предлагались мутации для экспериментальной проверки. Группа Владимира Чубанова из Мюнхенского университета, в свою очередь, проверяла эти предсказания в электрофизиологических экспериментах, определяя, как предложенные мутации меняют поведение TRPV6 и его отклик на лиганды в живой клетке. Структура → механизм → эксперимент: именно так выглядит золотой стандарт современной структурной биологии.

Нуклеосомы, натриевые каналы, TRPV — три совершенно разные биологические системы, но за всеми этими историями стоит одна и та же логика (и, во многом, одни и те же люди): молекулярная динамика работает не сама по себе, а как часть цикла, в котором структура порождает гипотезу, моделирование ее уточняет, а эксперимент — проверяет. И то, что этот цикл сегодня можно замкнуть на кластере с игровыми видеокартами в университетской лаборатории — пожалуй, лучшее свидетельство того, как далеко продвинулся метод за сорок лет.

Искусственный интеллект: конец истории МД или начало новой?

GPU-революция сделала молекулярную динамику повседневным инструментом: мембранные рецепторы, ионные каналы, нуклеосомы, вирусные капсиды — системы, моделирование которых еще десятилетие назад требовало суперкомпьютерного кластера, — теперь успешно рассчитываются на рабочих станциях. Но вместе с новыми возможностями четче обозначились и пределы: микросекундные траектории стали рутиной, однако биологически важные события — фолдинг белка, открытие канала — по-прежнему ускользают от прямого наблюдения. Anton 3 эту проблему решает, но Anton 3 есть не у всех.

Именно в этот момент в структурную биоинформатику (и отчасти конкретно в МД) стремительно вошел новый инструмент. Он не предлагает новой физики и не отменяет старую. Зато он умеет то, что плохо дается классическим алгоритмам: находить закономерности в огромных массивах данных, предсказывать структуры из последовательностей и подсказывать, куда направить вычислительные усилия. Этот инструмент — искусственный интеллект (подробнее о нем — в спецпроекте «Биомолекулы», включая историю его прихода в биологию [74]).

От Анфинсена до AlphaFold

Прежде чем считать траекторию, нужна стартовая структура, и ее получение исторически было главным узким местом всей биофизики: рентгеноструктурный анализ или крио-ЭМ могли занимать годы [75]. Идея о том, что структуру можно предсказать напрямую из последовательности, не нова — еще в 1972 году, получая свою Нобелевскую премию за принцип «структура определяется последовательностью», Кристиан Анфинсен говорил о мечте предсказывать трехмерный «фенотип» генетического сообщения a priori. Полвека эта мечта оставалась нереализуемой.

Прорыв случился, когда его уже и перестали ждать: в 2018 году на конкурсе CASP13 («соревновании» по предсказанию 3D-структуры белков) никому не известная программа AlphaFold внезапно показала лучшую точность предсказаний среди всех участников, а два года позже его преемник AlphaFold2 оторвался от конкурентов на голову, выдавая «атомную точность» там, где раньше предсказания были лишь приблизительными [76]. Архитектура AF2 — нейросеть-трансформер, которая обрабатывает множественное выравнивание гомологичных последовательностей как своего рода эволюционную летопись: совместно изменяющиеся в ходе эволюции остатки выдают, какие из них физически контактируют в трехмерной структуре. В 2024 году это решение полувековой проблемы отметили Нобелевской премией по химии: одну половину получили авторы AlphaFold Демис Хассабис и Джон Джампер (за предсказание структуры); а другую — Дэвид Бейкер, но уже за противоположную задачу: компьютерный дизайн белков, которых не существует в природе. Подробнее об этом рассказано в статье «Несуществующие в природе белки́ — за что вручили Нобелевскую премию по химии (2024)» [77].

В 2024 году вышел AlphaFold 3 — и главная новость здесь не рост точности, а смена предмета: AF3 предсказывает не только белки, но и их комплексы с малыми молекулами, нуклеиновыми кислотами и ионами, то есть именно те системы, которые чаще всего моделируют методом МД.

Но любая статичная структура, экспериментальная или предсказанная, это лишь кадр, а не фильм. Белки в клетке непрерывно «дышат», меняют конформации, связываются друг другом и своими лигандами. Именно здесь начинается работа МД: она «оживляет» застывший кадр, превращая его в траекторию. AlphaFold радикально расширил круг доступных стартовых точек, но не отменил необходимости в самой симуляции.

От предсказания к дизайну

Лаборатория Бейкера и ее последователи пошли еще дальше и научились использовать те же нейросети не для предсказания структуры, а в обратную сторону: для создания новых белков под выбранную задачу. ProteinMPNN подбирает аминокислотную последовательность под заданный 3D-каркас, а валидируется это уже предсказанием структуры, которую имеет «задизайненная» последовательность. RFdiffusion генерирует сам каркас почти как современные нейросети для рисования картинок: зашумленную структуру шаг за шагом «очищают» до правдоподобной геометрии, после чего ProteinMPNN «заселяет» ее аминокислотами. Так дизайнерские белки уже становятся антидотами к ядам кобр [78] и платформами для самособирающихся наноструктур, идея которых восходит еще к первым работам той же лаборатории [79]. И здесь МД снова оказывается незаменимой: прежде чем синтезировать придуманный нейросетью белок в лаборатории, его стабильность и поведение можно и нужно проверить в расчетах.

Третье направление — белковые языковые модели: огромные нейросети, обученные на сотнях миллионов белковых последовательностей примерно так же, как обычные языковые модели учатся на текстах. Несмотря на то, что они никогда не «видели» трехмерных координат, такие модели научились предсказывать, какие мутации белок переживет, а какие его разрушат — просто по статистике эволюционной изменчивости. Диапазон возможностей здесь широк: одни модели (ESM2 от Meta ) оценивают мутации и предсказывают структуру за секунды без каких-либо дополнительных данных; другие (ProGen2 от Salesforce) генерируют новые последовательности по «промпту» — буквально «напиши лизоцим»; третьи (ESM3) совмещают последовательность, структуру и функцию в одной мультимодальной модели и способны создавать белки, не имеющие аналогов в природе. Подробнее о том, как это устроено — в спецпроекте «Биомолекулы» об ИИ.

Meta признана экстремистской организацией. Деятельность запрещена на территории РФ.

По похожему пути развиваются и нейросетевые силовые поля для самой молекулярной динамики: вместо набора формул с заранее подобранными параметрами (вспомним рис. 5) — нейросеть, обученная на квантово-химических расчетах, которая предсказывает энергию и силы напрямую по расположению атомов. Наиболее известны здесь семейство ANI [80] (пионер в области, один из самых распространенных ML-потенциалов для органических молекул) и архитектура MACE — эквивариантная графовая нейросеть, которая уже интегрирована непосредственно в GROMACS [81] и позволяет запускать гибридные ML/MM симуляции в привычном для биофизиков окружении; для моделирования систем с металлами и водными растворами широко используется DeePMD [82]. Пока все это работает надежнее на небольших молекулах и активных сайтах ферментов, чем на целых белках в воде — масштабирование на биологически реалистичные системы остается открытой задачей. Анализ уже посчитанных траекторий остается отдельной проблемой: миллионы кадров с координатами атомов, в которых ИИ умеет находить скрытые закономерности, кластеризовать конформации и подсказывать, в какую сторону конформационного пространства стоит «подталкивать» систему, чтобы она быстрее преодолела энергетический барьер, — вместо того чтобы исследователь «угадывал» из своих соображений о прекрасном.

Чтобы сделать возможным развитие моделей машинного обучения, способных предсказывать не только одну структуру белка, но и конформационные ансамбли, включая подвижные и неупорядоченные участки, необходимы большие массивы данных. МД может быть хорошим источником физически корректных наборов молекулярных координат для заданных последовательностей. Однако сейчас не существует широко используемых депозитариев и банков данных, куда можно было бы выгружать рассчитанные траектории МД — в отличие от структур, данных секвенирования и многих других типов биомедицинских данных.

MDDB является перспективным кандидатом на роль такого депозитария, но для того, чтобы исследователи действительно начали им пользоваться, необходимо, чтобы журналы ввели правило обязательной публикации моделей и траекторий, как это произошло в 1998 году для публикации структур. Эта проблема, вместе с вопросами стандартизации форматов данных и метаданных, стала основой для открытого письма в Nature methods [83], подписанного более чем 120 специалистами по молекулярному моделированию (включая рецензента данной статьи Алексея Шайтана — см. подробнее его комментарий здесь).

Чего ИИ пока не может

У всех этих успехов есть оборотная сторона, и говорящее название ей придумали сами разработчики белкового дизайна. Один из методов генерации новых белков у Бейкера буквально называется hallucination: нейросеть «галлюцинирует» правдоподобную, но никогда не существовавшую структуру, постепенно подгоняя последовательность под желаемую геометрию. У этого слова есть и второй, менее лестный смысл: машинное обучение умеет ровно то, чему его обучили, и теряет надежность за границами, определяемыми обучающей выборкой. Предсказание может быть уверенным — и при этом неверным; об этом подробно и честно написано в материале «Белковые галлюцинации: как справляется AlphaFold?» [84]. И ни одна из этих моделей не объясняет, почему она права, в отличие от классической физики, где F = ma остается F = ma при любых обстоятельствах.

Именно поэтому ИИ в современной молекулярной динамике работает не как замена физического расчета, а как помощник на разных его этапах: подсказывает стартовую структуру, предлагает кандидатов для дизайна, ускоряет расчет сил, помогает анализировать результат. Финальным арбитром остается молекулярная динамика — метод, напрямую вычисляющий энергии и силы из физических принципов и поэтому способный проверить, выдержит ли красивая нейросетевая гипотеза столкновение с реальной физикой.

Заключение

Путь, который мы прошли в этой статье, — от первых специализированных силовых полей 1980-х до петафлопсных GPU-кластеров наших дней — занял чуть больше сорока лет. За это время молекулярная динамика проделала путь от штучного эксперимента, доступного немногим лабораториям с доступом к суперкомпьютеру, до рутинного инструмента, который можно запустить на ноутбуке (но лучше — на мощной GPU-станции).

Однако за всем техническим прогрессом легко потерять из виду принципиальное: МД — это модель, а не реальность. Силовые поля, сколь бы изощренными они ни были, остаются упрощением; истинное конформационное пространство биологической молекулы никогда не просэмплировано полностью; наконец, модель рискует оказаться либо слишком грубой, упустив существенные физические факторы, либо слишком детализированной, не позволив набрать достаточную статистику из-за слишком долгого расчета. В обоих случаях неверная интерпретация из теоретической опасности превращается в практический риск. Именно поэтому МД работает по-настоящему только в паре с экспериментом — не подменяя его, а выступая инструментом для выдвижения и проверки гипотез, которые эксперимент затем подтверждает или опровергает. Причем речь идет об эксперименте современном и методически совершенном: структура, полученная крио-ЭМ двадцатилетней давности; или аффинность, измеренная по устаревшему протоколу, — ненадежные партнеры для симуляции атомного разрешения. Вопрос об ограничениях МД неизбежно приводит к другому: что меняет здесь искусственный интеллект — завершает эту историю или открывает новую главу? Скорее ни то, ни другое. ИИ не отменяет физику, на которой строится МД, и не заменяет ее — потому что только прямой расчет сил и энергий способен дать ответ, выдержит ли красивая гипотеза проверку реальностью. Но ИИ радикально меняет то, с чего начинается и чем заканчивается работа: он подсказывает, откуда взять стартовую структуру, ускоряет вычисление сил и помогает разобраться в результатах, которые раньше тонули в терабайтах траекторий. Физически подкрепленная МД при этом остается методом, позволяющим «напрямую» определять энергии, силы и динамику биомолекулярных систем — и именно это делает ее незаменимым арбитром для любых ИИ-предсказаний.

Мечта об in silico-микроскопе, с которой мы начали эту серию статей, была мечтой о возможности увидеть жизнь молекулы изнутри — ее движение, а не застывший снимок. Сегодня эта мечта реализована технически, но не до конца статистически: даже самые быстрые GPU-кластеры не могут бесконечно увеличивать длину траектории, а редкие, но биологически важные события — сворачивание белка, открытие канала, связывание лиганда — все еще ускользают от прямого наблюдения в классической МД. Именно поэтому одна из предстоящих частей нашего цикла будет посвящена методам улучшенного получения конформационных выборок — зонтичному сэмплированию, метадинамике, обмену репликами — и тому, как искусственный интеллект помогает сделать такие расчеты быстрее.

История, начавшаяся с перфокарт, еще далека от завершения...

Литература

1. Jason D. Shields, David Baker, Amber Y. S. Balazs, Gayathri Bommakanti, Robert Casella, et. al.. (2025). Discovery and Optimization of Pyrazine Carboxamide AZ3246, a Selective HPK1 Inhibitor. J. Med. Chem.. 68, 4582-4595;
2. Победитель бактерий;
3. Липидный фундамент жизни;
4. Молекулярная динамика биомолекул. Часть I. История полувековой давности;
5. Молекулярная динамика биомолекул. Часть II. Пионерские работы отечественных ученых;
6. Теоретическая химия: от молекулы водорода до структуры белков;
7. Миллисекундный барьер взят!;
8. H. J. C. Berendsen, J. P. M. Postma, W. F. van Gunsteren, A. DiNola, J. R. Haak. (1984). Molecular dynamics with coupling to an external bath. The Journal of Chemical Physics. 81, 3684-3690;
9. Stephen C. Harvey, Robert K.-Z. Tan, Thomas E. Cheatham. (1998). The flying ice cube: Velocity rescaling in molecular dynamics leads to violation of energy equipartition. J. Comput. Chem.. 19, 726-740;
10. A. S. Lemak, N. K. Balabaev. (1994). On The Berendsen Thermostat. Molecular Simulation. 13, 177-187;
11. Golo V. L., Shaĭtan K. V. (2002). Dynamic attractor for the Berendsen thermostat an the slow dynamics of biomacromolecules. Biofizika. 47, 611–617;
12. Golo V. L., Shaitan K. V. (2001). Nonlinear Regimes in Thermostats of Berendsen's Type. ArXiv;
13. D. J. Evans, B. L. Holian. (1985). The Nose–Hoover thermostat. The Journal of Chemical Physics. 83, 4069-4074;
14. M. Parrinello, A. Rahman. (1981). Polymorphic transitions in single crystals: A new molecular dynamics method. Journal of Applied Physics. 52, 7182-7190;
15. Роль слабых взаимодействий в биополимерах;
16. Проблема фолдинга белка;
17. Jacob D Durrant, J Andrew McCammon. (2011). Molecular dynamics simulations and drug discovery. BMC Biol. 9;
18. Jiuyang Liang, Libin Lu, Alex Barnett, Leslie Greengard, Shidong Jiang. (2026). Accelerating molecular dynamics simulations using fast Ewald summation with prolates. Nat Commun;
19. «Виртуальная» Нобелевская премия по химии (2013);
20. Wonmuk Hwang, Steven L. Austin, Arnaud Blondel, Eric D. Boittier, Stefan Boresch, et. al.. (2024). CHARMM at 45: Enhancements in Accessibility, Functionality, and Speed. J. Phys. Chem. B. 128, 9976-10042;
21. David A. Case, David S. Cerutti, Vinícius Wilian D. Cruzeiro, Thomas A. Darden, Robert E. Duke, et. al.. (2025). Recent Developments in Amber Biomolecular Simulations. J. Chem. Inf. Model.. 65, 7835-7843;
22. Chao Lu, Chuanjie Wu, Delaram Ghoreishi, Wei Chen, Lingle Wang, et. al.. (2021). OPLS4: Improving Force Field Accuracy on Challenging Regimes of Chemical Space. J. Chem. Theory Comput.. 17, 4291-4300;
23. Zhifeng Jing, Chengwen Liu, Sara Y. Cheng, Rui Qi, Brandon D. Walker, et. al.. (2019). Polarizable Force Fields for Biomolecular Simulations: Recent Advances and Applications. Annu. Rev. Biophys.. 48, 371-394;
24. Kimberly L. Breyfogle, Dalton L. Blood, Andreana M. Rosnik, Brent P. Krueger. (2023). Molecular Dynamics Force Field Parameters for the EGFP Chromophore and Some of Its Analogues. J. Phys. Chem. B. 127, 5772-5788;
25. K. Vanommeslaeghe, A.D. MacKerell. (2015). CHARMM additive and polarizable force fields for biophysics and computer-aided drug design. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects. 1850, 861-871;
26. James C. Phillips, Rosemary Braun, Wei Wang, James Gumbart, Emad Tajkhorshid, et. al.. (2005). Scalable molecular dynamics with NAMD. J Comput Chem. 26, 1781-1802;
27. Rommie E. Amaro. (2017). A Reflection on Klaus Schulten. J. Chem. Theory Comput.. 13, 1-2;
28. Stephen J. Cook, Paulette Clancy. (1990). Solute Trapping at a Rapidly Moving Solid/Liquid Interface for a Lennard-Jones Alloy. Molecular Simulation. 5, 99-117;
29. J. Deisenhofer, O. Epp, K. Miki, R. Huber, H. Michel. (1985). Structure of the protein subunits in the photosynthetic reaction centre of Rhodopseudomonas viridis at 3Å resolution. Nature. 318, 618-624;
30. V.I. Gordeliy, M.A. Kiselev. (1995). Definition of lipid membrane structural parameters from neutronographic experiments with the help of the strip function model. Biophysical Journal. 69, 1424-1428;
31. M. Eichinger, H. Grubm�ller, H. Heller, P. Tavan. (1997). FAMUSAMM: An algorithm for rapid evaluation of electrostatic interactions in molecular dynamics simulations. J. Comput. Chem.. 18, 1729-1749;
32. William E. Harte, S. Swaminathan, David L. Beveridge. (1992). Molecular dynamics of HIV‐1 protease. Proteins. 13, 175-194;
33. Mu Gao, David Craig, Viola Vogel, Klaus Schulten. (2002). Identifying Unfolding Intermediates of FN-III10 by Steered Molecular Dynamics. Journal of Molecular Biology. 323, 939-950;
34. Kevin Y. Sanbonmatsu, Simpson Joseph, Chang-Shung Tung. (2005). Simulating movement of tRNA into the ribosome during decoding. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.. 102, 15854-15859;
35. H.J.C. Berendsen, D. van der Spoel, R. van Drunen. (1995). GROMACS: A message-passing parallel molecular dynamics implementation. Computer Physics Communications. 91, 43-56;
36. D Peter Tieleman. (2004). The molecular basis of electroporation. BMC Biochem. 5;
37. J. Andrew McCammon, Bruce R. Gelin, Martin Karplus. (1977). Dynamics of folded proteins. Nature. 267, 585-590;
38. Annemarie Hassett, Walter Blaettler, Jeremy R. Knowles. (1982). Pyruvate kinase: is the mechanism of phospho transfer associative or dissociative?. Biochemistry. 21, 6335-6340;
39. K.Y. Sanbonmatsu, C.-S. Tung. (2007). High performance computing in biology: Multimillion atom simulations of nanoscale systems. Journal of Structural Biology. 157, 470-480;
40. На заре молекулярной графики;
41. Richard Fine, Gerd Dimmler, Cyrus Levinthal. (1991). FASTRUN: A special purpose, hardwired computer for molecular simulation. Proteins. 11, 242-253;
42. A.F Bakker, G.H Gilmer, M.H Grabow, K Thompson. (1990). A special purpose computer for molecular dynamics calculations. Journal of Computational Physics. 90, 313-335;
43. Daiichiro Sugimoto, Yoshihiro Chikada, Junichiro Makino, Tomoyoshi Ito, Toshikazu Ebisuzaki, Masayuki Umemura. (1990). A special-purpose computer for gravitational many-body problems. Nature. 345, 33-35;
44. Ryutaro Susukita, Toshikazu Ebisuzaki, Bruce G. Elmegreen, Hideaki Furusawa, Kenya Kato, et. al.. (2003). Hardware accelerator for molecular dynamics: MDGRAPE-2. Computer Physics Communications. 155, 115-131;
45. Gota Kikugawa, Rossen Apostolov, Narutoshi Kamiya, Makoto Taiji, Ryutaro Himeno, et. al.. (2009). Application of MDGRAPE‐3, a special purpose board for molecular dynamics simulations, to periodic biomolecular systems. J Comput Chem. 30, 110-118;
46. Gentaro Morimoto, Yohei M. Koyama, Hao Zhang, Teruhisa S. Komatsu, Yousuke Ohno, et. al.. (2021). Hardware acceleration of tensor-structured multilevel ewald summation method on MDGRAPE-4A, a special-purpose computer system for molecular dynamics simulations. Proceedings of the International Conference for High Performance Computing, Networking, Storage and Analysis. 1-15;
47. David E. Shaw, Ron O. Dror, John K. Salmon, J. P. Grossman, Kenneth M. Mackenzie, et. al.. (2009). Millisecond-scale molecular dynamics simulations on Anton. Proceedings of the Conference on High Performance Computing Networking, Storage and Analysis. 1-11;
48. D. E. Shaw, P. Maragakis, K. Lindorff-Larsen, S. Piana, R. O. Dror, et. al.. (2010). Atomic-Level Characterization of the Structural Dynamics of Proteins. Science. 330, 341-346;
49. K. Lindorff-Larsen, S. Piana, R. O. Dror, D. E. Shaw. (2011). How Fast-Folding Proteins Fold. Science. 334, 517-520;
50. D. E. Shaw, P. Maragakis, K. Lindorff-Larsen, S. Piana, R. O. Dror, et. al.. (2010). Atomic-Level Characterization of the Structural Dynamics of Proteins. Science. 330, 341-346;
51. Калиевый канал in silico;
52. David E. Shaw, Martin M. Deneroff, Ron O. Dror, Jeffrey S. Kuskin, Richard H. Larson, et. al.. (2008). Anton, a special-purpose machine for molecular dynamics simulation. Commun. ACM. 51, 91-97;
53. David E. Shaw, J.P. Grossman, Joseph A. Bank, Brannon Batson, J. Adam Butts, et. al.. (2014). Anton 2: Raising the Bar for Performance and Programmability in a Special-Purpose Molecular Dynamics Supercomputer. SC14: International Conference for High Performance Computing, Networking, Storage and Analysis. 41-53;
54. David E. Shaw, Peter J. Adams, Asaph Azaria, Joseph A. Bank, Brannon Batson, et. al.. (2021). Anton 3. Proceedings of the International Conference for High Performance Computing, Networking, Storage and Analysis. 1-11;
55. Takahiro Koishi, Kenji Yasuoka, Shigenori Fujikawa, Toshikazu Ebisuzaki, Xiao Cheng Zeng. (2009). Coexistence and transition between Cassie and Wenzel state on pillared hydrophobic surface. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.. 106, 8435-8440;
56. Itta Ohmura, Gentaro Morimoto, Yousuke Ohno, Aki Hasegawa, Makoto Taiji. (2014). MDGRAPE-4: a special-purpose computer system for molecular dynamics simulations. Philosophical Transactions of the Royal Society A: Mathematical, Physical and Engineering Sciences. 372;
57. David E. Shaw, Martin M. Deneroff, Ron O. Dror, Jeffrey S. Kuskin, Richard H. Larson, et. al.. (2008). Anton, a special-purpose machine for molecular dynamics simulation. Commun. ACM. 51, 91-97;
58. Elsen E., Vishal V., Houston M., Pande V., Hanrahan P., Darve E. (2007). N-Body Simulations on GPUs. ArXiv;
59. Gongpu Zhao, Juan R. Perilla, Ernest L. Yufenyuy, Xin Meng, Bo Chen, et. al.. (2013). Mature HIV-1 capsid structure by cryo-electron microscopy and all-atom molecular dynamics. Nature. 497, 643-646;
60. Juan R. Perilla, Klaus Schulten. (2017). Physical properties of the HIV-1 capsid from all-atom molecular dynamics simulations. Nat Comms. 8, 15959;
61. Karolin Luger, Armin W. Mäder, Robin K. Richmond, David F. Sargent, Timothy J. Richmond. (1997). Crystal structure of the nucleosome core particle at 2.8 Å resolution. Nature. 389, 251-260;
62. Grigoriy A. Armeev, Anastasiia S. Kniazeva, Galina A. Komarova, Mikhail P. Kirpichnikov, Alexey K. Shaytan. (2021). Histone dynamics mediate DNA unwrapping and sliding in nucleosomes. Nat Commun. 12;
63. Grigoriy A. Armeev, Andrey V. Moiseenko, Nikita A. Motorin, Dmitriy A. Afonin, Lei Zhao, et. al.. (2025). Structure and dynamics of a nucleosome core particle based on Widom 603 DNA sequence. Structure. 33, 948-959.e5;
64. Xiangyan Shi, Anastasiia S Fedulova, Elena Y Kotova, Natalya V Maluchenko, Grigoriy A Armeev, et. al.. (2025). Histone tetrasome dynamics affects chromatin transcription. Nucleic Acids Research. 53;
65. Anastasiia S. Fedulova, Grigoriy A. Armeev, Tatiana A. Romanova, Lovepreet Singh‐Palchevskaia, Nikita A. Kosarim, et. al.. (2024). Molecular dynamics simulations of nucleosomes are coming of age. WIREs Comput Mol Sci. 14;
66. Anastasiia S. Fedulova, Grigoriy A. Armeev, Tatiana A. Romanova, Lovepreet Singh‐Palchevskaia, Nikita A. Kosarim, et. al.. (2024). Cover Image, Volume 14, Issue 4. WIREs Comput Mol Sci. 14;
67. Kirill A. Scherbakov, Alexander A. Vassilevski, Anton O. Chugunov. (2025). Potassium channel selectivity is determined by square antiprismatic ion chelation. International Journal of Biological Macromolecules. 305, 140690;
68. Yury A. Trofimov, Anton O. Chugunov, Alexander A. Vassilevski. (2025). Secondary chelation through shared water provides ion selectivity in bacterial sodium channels. Structure. 33, 1446-1456.e3;
69. Arthur Neuberger, Yury A. Trofimov, Maria V. Yelshanskaya, Jeffrey Khau, Kirill D. Nadezhdin, et. al.. (2023). Molecular pathway and structural mechanism of human oncochannel TRPV6 inhibition by the phytocannabinoid tetrahydrocannabivarin. Nat Commun. 14;
70. Arthur Neuberger, Yury A. Trofimov, Maria V. Yelshanskaya, Kirill D. Nadezhdin, Nikolay A. Krylov, et. al.. (2023). Structural mechanism of human oncochannel TRPV6 inhibition by the natural phytoestrogen genistein. Nat Commun. 14;
71. Arthur Neuberger, Alexey Shalygin, Irina I. Veretenenko, Yury A. Trofimov, Thomas Gudermann, et. al.. (2025). The locking mechanism of human TRPV6 inhibition by intracellular magnesium. Nat Commun. 16;
72. Arthur Neuberger, Irina I. Veretenenko, Alexey Shalygin, Yury A. Trofimov, Thomas Gudermann, et. al.. (2026). Open-channel block of human TRPV6 by polyamine spermine. Nat Commun. 17;
73. Arthur Neuberger, Alexey Shalygin, Yury A. Trofimov, Irina I. Veretenenko, Kirill D. Nadezhdin, et. al.. (2025). Structure-function analyses of human TRPV6 ancestral and derived haplotypes. Structure. 33, 91-103.e5;
74. История развития искусственного интеллекта и его пришествия в биологию;
75. 12 методов в картинках: структурная биология;
76. John Jumper, Richard Evans, Alexander Pritzel, Tim Green, Michael Figurnov, et. al.. (2021). Highly accurate protein structure prediction with AlphaFold. Nature. 596, 583-589;
77. Несуществующие в природе белки́ — за что вручили Нобелевскую премию по химии (2024);
78. Susana Vázquez Torres, Melisa Benard Valle, Stephen P. Mackessy, Stefanie K. Menzies, Nicholas R. Casewell, et. al.. (2025). De novo designed proteins neutralize lethal snake venom toxins. Nature. 639, 225-231;
79. N. P. King, W. Sheffler, M. R. Sawaya, B. S. Vollmar, J. P. Sumida, et. al.. (2012). Computational Design of Self-Assembling Protein Nanomaterials with Atomic Level Accuracy. Science. 336, 1171-1174;
80. Christian Devereux, Justin S. Smith, Kate K. Huddleston, Kipton Barros, Roman Zubatyuk, et. al.. (2020). Extending the Applicability of the ANI Deep Learning Molecular Potential to Sulfur and Halogens. J. Chem. Theory Comput.. 16, 4192-4202;
81. Müllender L., Hess B., Lindahl E. (2026). rel="nofollow" target="_blank"Enabling Biomolecular Simulations with Neural Network Potentials in GROMACS. ArXiv;
82. Han Wang, Linfeng Zhang, Jiequn Han, Weinan E. (2018). DeePMD-kit: A deep learning package for many-body potential energy representation and molecular dynamics. Computer Physics Communications. 228, 178-184;
83. Rommie E. Amaro, Johan Åqvist, Ivet Bahar, Federica Battistini, Adam Bellaiche, et. al.. (2025). The need to implement FAIR principles in biomolecular simulations. Nat Methods. 22, 641-645;
84. Белковые галлюцинации: как справляется AlphaFold?.