Nature #587 (7834) + онлайны: молекулярный легочный атлас, «наследственная» РНК-интерференция и длинные эндогенные вирусные элементы у водорослей

• Вирусология. Молекулярка. Структурка. В этом выпуске Nature 2 статьи познакомят нас с инфицирующими человека вирусами животных.
  • В первой статье идет речь о вирусе венесуэльского конского энцефалита (VEEV), который поражает клетки нервной системы, вызывая энцефалит и гибель не только лошадей, но и людей. В основном вирус переносится комарами, но может передаваться и воздушно-капельным путем, что делает его еще более опасным. Природа проникновения вируса в клетки хозяина до сих пор мало изучена. Наконец, ученым удалось обнаружить распознающий VEEV рецептор LDLRAD3 из семейства рецепторов-мусорщиков (scavenger receptors). Блокирование или удаление рецептора LDLRAD3 предотвращает развитие заболевания. Таким образом, это открытие позволит разработать препараты для предотвращения тяжелых форм заболеваний, вызываемых VEEV. — LDLRAD3 is a receptor for Venezuelan equine encephalitis virus.
  • Во второй статье проводили исследование вируса птичьего гриппа А, который успешно инфицирует водоплавающих птиц и может стать причиной очередной пандемии. К счастью, этот вирус не так хорошо размножается в клетках человека, вследствие видоспецифических особенностей человеческого белка ANP32, необходимого для репликации вирусной РНК. На примере РНК-полимеразы (FluPol) другого вируса гриппа С с помощью криоэлектронной микроскопии ученые предложили модель, объясняющую, как вирус птичьего гриппа может размножаться в человеческих клетках. Исходя из предложенной теории FluPolA образует димер, в котором одна молекула работает собственно как РНК-полимераза, а вторая инициирует сборку вирусного рибонуклеопротеинового комплекса. — Host ANP32A mediates the assembly of the influenza virus replicase.
• Физиология. Анатомия. С помощью модифицированных методов RNA-seq на уровне отдельных клеток удалось охарактеризовать 58 типов клеток легкого человека, 14 из которых описаны впервые. Таким образом ученые создали молекулярный атлас с детализированным описанием биохимических функций, молекулярных маркеров, транскрипционных факторов и множества сигнальных путей легочных клеток. Такой молекулярный атлас имеет огромное значение для физиологии и медицины, поскольку позволяет изучать функции, регуляцию и взаимодействия известных и новых типов клеток. Более того, сопоставление молекулярных атласов легких человека и мыши дает возможность проследить эволюцию разных типов клеток. — A molecular cell atlas of the human lung from single-cell RNA sequencing.
• Фармакология. Структурка. Одна из сложностей в разработке новых препаратов против онкогенных белков состоит в том, что большинство этих белков устойчивы к направленной деградации существующими методами. Авторы предлагают новый подход с использованием маленьких молекул, инициирующих высокоспецифичную обратимую полимеризацию нужного белка с последующей деградацией. Например, маленькая молекула BI-3802 связывается с несколькими доменами онкогенного транскрипционного фактора BCL6. Это приводит к образованию супрамолекул, которые быстро подвергаются убиквитинированию и затем расщепляются в протеосомах. — Small-molecule-induced polymerization triggers degradation of BCL6.
• Физиология. Молекулярка. Уже известно довольно много генов, участвующих в регуляции пигментации у людей. На этот раз ученые исследовали трансмембранный белок MFSD12, супрессия которого приводит к более темной пигментации у людей и мышей. Оказалось, что MFSD12 необходим для поддержания нормального уровня цистина (димера цистеина) в меланосомах, а также для производства предшественников феомеланина, обеспечивающего красные оттенки кожи и волос. — MFSD12 mediates the import of cysteine into melanosomes and lysosomes.
• Нейробиология. Структурка. Формирование синапсов крайне необходимо для установления нейронных цепей и работы нервной системы. В пресинапсе группируются ионные каналы и высвобождаются нейромедиаторы. Уже довольно хорошо изучено, какие именно белки входят в состав активной зоны пресинапса, однако как вся эта машина собирается, до сих пор не ясно. Оказалось, что в процессе раннего развития синапса два основных белка каркаса активной зоны — SYD-2 и ELKS-1 — претерпевают фазовые изменения. «Жидкая фаза» необходима для правильной сборки и функционирования активной зоны пресинапса. — Assembly of synaptic active zones requires phase separation of scaffold molecules. биомолекула: В полном объеме: синаптические везикулы в трехмерной модели синапса.
• Генетика, эволюционные связи. Ученые исследовали геномы почти всех 240 видов цихлид, эндемиков озера Танганьика. Такой массивный анализ позволил получить эмпирические подтверждения сценариев адаптивных радиаций этих рыб, одним из которых оказался ранний всплеск в формировании разнообразия формы тела. — Drivers and dynamics of a massive adaptive radiation in cichlid fishes.
• Нейробиология. Гиппокамп играет важнейшую роль в кодировании и формировании долговременной памяти. Во время сна гиппокамп претерпевает пластические изменения под четким контролем подкорковых нейромодуляторных структур. Ученые выяснили, что ствол головного мозга генерирует два типа волн PGE, которые последовательно влияют на высокочастотные колебания и тета-ритм, вызывая высокую синхронизацию работы нейронов, что, по-видимому, и способствует консолидации синаптической памяти. — Coupling of hippocampal theta and ripples with pontogeniculooccipital waves. биомолекула: Время помнить и время забывать.
• Экология. Не секрет, что загрязненный воздух — это большая экологическая проблема всего мира. Считается, что вдыхаемые твердые частицы вызывают миллионы преждевременных смертей. Ученые выяснили, что наибольший вред приносят компоненты, образующиеся при сжигании различных биоматериалов, а также металлосодержащие частицы, возникающие в результате использования автомобильного транспорта. Выяснилось, что именно эти компоненты проявляют наибольшую окислительную активность, вызывая различные заболевания и приводя к смерти. — Sources of particulate-matter air pollution and its oxidative potential in Europe.
• Вирусология. Структурка. Международная команда ученых, значимую часть которых занимают исследователи Сколтеха, изучила структуру РНК-полимеразы crAss-подобного фага phi14:2, представителя самых распространенных вирусов кишечника. Самое интересное, что часть структуры этой РНК-полимеразы сходна с эукариотической РНК-полимеразой, участвующей в РНК-интерференции. Ученые предполагают, что в процессе эволюции у эукариот эти ферменты появились именно от фагов параллельно с появлением транскрипционного аппарата в митохондриях. — Structure and function of virion RNA polymerase of a crAss-like phage. биомолекула уже писала об этой работе в препринте: Вирусная РНК-полимераза оказалась дальним родственником клеточных РНК-полимераз, участвующих в РНК-интерференции.
• Физиология растений. Молекулярка. В очередной раз излюбленный объект генетиков растений Arabidopsis thaliana оказался в центре внимания. На этот раз ученые исследовали регуляцию экспрессии ARF A, транскрипционных активаторов генов, участвующих в регуляции передачи сигналов ауксина — ключевого гормона роста и развития растений. Оказалось, что локусы, кодирующие гены факторов ARF A, постоянно открыты для транскрипции. За счет этого подавляющее большинство регуляторов этих генов направлено на подавление транскрипции, что подтверждает теорию о том, что постоянно открытая конфигурация хроматина по умолчанию позволяет транскрипционным репрессорам регулировать уровень белков ARF A, а значит и сигнальные пути, активирующиеся ауксином. — A network of transcriptional repressors modulates auxin responses. биомолекула: Ауксин — великий мотиватор, Модельные организмы: арабидопсис.
• Эмбриология. Один из наиболее интересных вопросов в биологии развития — как определяется судьба клеток в органах? Ученые исследовали формирование миокарда у рыбок данио. Оказалось, что увеличение скопления клеток в результате пролиферации приводит к неоднородному натяжению кардиомиоцитов и образованию нового слоя. Любопытно, что возникающие различия в сократимости актомиозина — достаточный фактор для определения судьбы клетки. — Tension heterogeneity directs form and fate to pattern the myocardial wall.
• Генетика. Эволюция. Хорошо известно, что в геноме эукариот встречаются эндогенные вирусные элементы (в основном, ретровирусного происхождения). Оказалось, что и некоторые крупные ядерно-цитоплазматические ДНК-содержащие вирусы (NCLDV) в процессе эволюции встроились в геном хозяина. Исследование генома зеленых водорослей показало, что такие эндогенные вирусные элементы составляют до 10% всех открытых рамок считывания в геноме. — Widespread endogenization of giant viruses shapes genomes of green algae. биомолекула: Мода на ретро. Где встречается обратная транскрипция, и как она эволюционировала.
• Структурка. Эукариотические рибосомы состоят из малой 40S и большой 60S субъединиц. Окончательное формирование малой субъединицы происходит в цитозоле. Используя методы криоэлектронной микроскопии, ученые выявили последние этапы и компоненты достройки 40S. Полученные данные четко демонстрируют принципиальные отличия в сборке малых единиц рибосом человека и дрожжей, повсеместно используемых в качестве модельного организма для изучения клеток эукариот. — Structural basis for the final steps of human 40S ribosome maturation. биомолекула: Чего вы не знаете о рибосоме, Модельные организмы: грибы.
• Иммунология. Исследователи показали, что в опухолях, образование которых спровоцировано вирусом папилломы человека (HPV), обнаруживаются В-лимфоциты, продуцирующие специфические к вирусу антитела IgG, уровень продукции которых коррелирует с уровнем HPV-специфичных антител в сыворотке крови больных. Детальное изучение показало, что внутри опухоли содержатся специфические активированные В-клетки, В-клетки зародышевых центров, а также плазматические клетки. Всё это позволяет использовать инфильтрирующие опухоль В-клетки для разработки терапевтических препаратов. — Defining HPV-specific B cell responses in patients with head and neck cancer.
• Генетика. Определение пола у дрозофил зависит от соотношения Х-хромосом и аутосом, что требует дозовую компенсацию экспрессии генов. С Х-хромосом транскрибируются две некодирующие РНК (roX1 и roX2), которые являются частью комплекса MSL, индуцирующего почти двукратное увеличение экспрессии Х-ассоциированных генов у самцов. Считается, что регуляция соотношения хромосом осуществляется за счет связывания субъединиц MSL с цис-регуляторными элементами высокой аффинности (HAS), но оказалось, что такие последовательности есть и на Х-хромосомах, и на аутосомах, что предполагает наличие некоего дополнительного стабилизатора для удержания MSL на Х-хромосомах. Оказалось, что CTD-домен комплекса MSL направляет его к Х-хромосоме, чувствительной к некодирующей РНК roX1, что способствует образованию комплекса, который играет ключевую роль в регуляции дозовой компенсации генов. — RNA nucleation by MSL2 induces selective X chromosome compartmentalization.

Science #370 (6519) + онлайны: очередной ген-кандидат для лечения болезни Альцгеймера, влияние изменений климата на развитие инфекций и прямая передача тенденции к аллергии от матери ребенку

• Биология развития. Молекулярка. Ученые разработали метод CRISPR-LICHT, который позволяет проводить скрининг в органных культурах мозга. Эта технология позволила провести скрининг 173 генов-кандидатов, вовлеченных в развитие микроцефалии. Один из обнаруженных генов IER3IP1 регулирует функции эндоплазматического ретикулума и секрецию белка внеклеточного матрикса, критически важного для сохранения целостности ткани. Нарушение регуляции этого процесса приводит к развитию микроцефалии. — A human tissue screen identifies a regulator of ER secretion as a brain-size determinant.
• Вирус Зика. Ученые исследовали, почему же вирус Зика наносит больше вреда в Америке, а не в странах Африки, где он и появился. Оказалось, что за пределами Африки этот вирус передается подвидом комара Aedes aegypti aegypti, который произошел от африканского предшественника A. aegypti formosus. Исследования 14 лабораторных колоний комаров показали, что комары, заселившие страны Южной Америки, более чувствительны к вирусу Зика. Кроме того, они впрыскивают в кровь людей больший по объему инокулят и приспособились размножаться почти в любом влажном мусоре. — Enhanced Zika virus susceptibility of globally invasive Aedes aegypti populations. биомолекула: Вирус Зика — глобальная угроза?
• COVID-19. Международная группа ученых представила два моноклональных антитела — S2E12 и S2M11, — которые потенциально можно использовать в борьбе с коронавирусной инфекцией. Эти антитела связываются с разными эпитопами «шипов» коронавируса, препятствуют его связыванию с рецепторами АСЕ2 и последующему проникновению в клетки. Эксперименты на хомяках уже дали положительные результаты. — Ultrapotent human antibodies protect against SARS-CoV-2 challenge via multiple mechanisms. биомолекула: Гонка во спасение: безопасны ли вакцины против коронавируса?
• Вирусология. Ротавирусы вызывают тяжелую диарею у детей во всем мире. Однако до сих пор точно не известно, как инфекция вызывает нарушение регуляции гомеостаза кишечника. Ученые показали, что инфицированные клетки кишечника передают сигналы соседним не инфицированным клеткам и способствуют выделению факторов воспаления, секреции жидкости и высвобождению серотонина, что активирует нервную систему кишечника. Эти данные говорят о том, что можно лечить диарею, воздействуя не на патоген, а на сигнальные молекулы, провоцирующие нарушения регуляции в кишечнике. — Rotavirus induces intercellular calcium waves through ADP signaling, The origin of diarrhea in rotavirus infection.
• Физиология растений. Структурка. Ученые установили структуру реакционных центров фотосинтетического аппарата зеленых серных бактерий. Теперь научное сообщество располагает полным набором структур фотосистем различных групп фотосинтезирующих организмов, что позволяет проследить их эволюцию. — Architecture of the photosynthetic complex from a green sulfur bacterium.
• Нейробиология. Нейродегенерация при болезни Альцгеймера ассоциирована с образованием нейрофибриллярных клубков, состоящих из агрегированного тау-белка. Поскольку до сих пор нет действенной терапии против болезни Альцгеймера, то ученые пытаются находить новые потенциальные терапевтические мишени — гены-кандидаты, участвующие в регуляции продукции и качества тау-белка. На этот раз в качестве кандидата выступает валозинсодержащий белок (VCP), который способствует дезагрегации патологической формы тау-белка, а гипоморфные мутации в гене этого белка приводят к развитию деменции. — Autosomal dominant VCP hypomorph mutation impairs disaggregation of PHF-tau. биомолекула: На руинах памяти: настоящее и будущее болезни Альцгеймера.
• Климат и внутри него. Все мы знаем, что те или иные болезни больше проявляются летом или зимой. Такие закономерности характерны не только для людей, но и для животных в дикой природе. Американские ученые провели метаанализ почти 400 исследований и выявили, что риск развития грибковых заболеваний повышается при наступлении аномального холода в жарком климате, для бактериальных инфекций наоборот — резкое потепление в зонах прохладного климата приводит к росту заболеваемости, а вот для вирусных инфекций не выявлено очевидных связей с изменением климата. — Divergent impacts of warming weather on wildlife disease risk across climates.
• Нейробиология. Восстановление нейронов сетчатки глаза у разных животных происходит с разной эффективностью. Например, у рыбок данио почти все основные типы клеток сетчатки восстанавливаются после травмы, у только что вылупившихся цыплят глиальные клетки Мюллера хорошо восстанавливаются, но теряют способность к регенерации по мере взросления птенца. К сожалению, клетки сетчатки у млекопитающих вообще не обладают такой способностью. Оказалось, что у мышей существует целый набор генов, которые подавляют пролиферативную активность клеток Мюллера. Эти результаты предполагают, что можно разработать направленную на гены-супрессоры терапию, что позволит восстанавливать нейроны глаза после травм. — Gene regulatory networks controlling vertebrate retinal regeneration.
• Биология развития. В течении жизни животного по организму перемещается огромное количество клеток. Клетки воспринимают и реагируют на микроокружение, однако не понятно, как на эти перемещения влияет топография органов. Ученые показали, что несмотря на важность хемоаттрактантов, плотность адгезионных молекул также направляет клетку. — Tissue topography steers migrating Drosophila border cells.
• Иммунология. Хорошо известно, что активируемые иммуноглобулинами IgE тучные клетки — центральные игроки в реализации аллергических реакций. Очень часто аллергия проявляется уже в самом раннем возрасте. Ученые показали, что материнские IgE могут проникать через плаценту и сенсибилизировать тучные клетки плода. Вследствие этого, первая встреча с аллергеном после рождения сразу вызывает развитие аллергической реакции. Таким образом чувствительность к аллергенам напрямую передается от матери к ребенку. — Fetal mast cells mediate postnatal allergic responses dependent on maternal IgE, Transferring allergies in the womb.
• Фармакология. Не только патогенные бактерии, но и грибы приобретают устойчивость к лекарствам, вследствие чего требуется поиск и разработка новых препаратов. Оказалось, что бактерии морских животных производят множество природных соединений с необычной химической структурой и неожиданной активностью. Так американские ученые обнаружили противогрибковую молекулу турбинмицин, которая продемонстрировала высокую активность против Candida auris in vivo. — A marine microbiome antifungal targets urgent-threat drug-resistant fungi. биомолекула: Антибиотики прямо под нашим носом.
• Физиология растений. В корнях растений есть специальные клетки эндодермы, которые регулируют гомеостаз минеральных веществ и при этом поддерживают микробиом арабидопсиса. — Coordination between microbiota and root endodermis supports plant mineral nutrient homeostasis.
• Вирусология. ВИЧ. Нейтрализующие антитела к белкам оболочки ВИЧ-1 коэволюционируют вместе с вирусом. Ученые показали, что первичные белки оболочки ВИЧ-1 вызывают формирование сходных с человеческими паттернов антител у макак, что позволяет использовать обезьян для исследования иммуногенности вируса. Recapitulation of HIV-1 Env-antibody coevolution in macaques leading to neutralization breadth.