Биология в России: люди и открытия

Обычно, когда говорят о научных открытиях, особенно в биологии, имеют в виду хорошо финансируемые научные учреждения «первого мира», а о России если и вспоминают, то лишь в свете лучей былой славы. Переломим же этот тренд и расскажем, что не перевелись еще науки о жизни на земле русской! С патриотизмом в душе в хорошем смысле этого слова, в этом спецпроекте поговорим с нашими современниками — исследователями из России, изучающими основы жизни: от молекулярных биологов до зоологов и ботаников. Здесь вас ждет серия интервью — как текстовых, так и в форме научно-популярных фильмов, образующих серию «Суперлаба».

---

Спецпроект реализуется при поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации в рамках инициативы «Десятилетие науки и технологий».

Партнер спецпроекта — компания BioinnLabs.

---

Министерство образования России активно содействует популяризации науки, поддерживает молодых исследователей и формирует передовую инфраструктуру для отечественных институтов и университетов.

«Десятилетие науки и технологий» — это масштабная государственная инициатива в России, проводимая с 2022 по 2031 год. Проект включает в себя комплекс инициатив, проектов и мероприятий. Все они направлены на усиление роли науки и технологий в решении важнейших задач развития общества и страны.

Компания BioinnLabs обеспечивает научно-исследовательские лаборатории высококачественными реагентами собственного производства и передовым оборудованием для биотехнологических и медицинских задач.

Бактерии и археи постоянно находятся в состоянии войны с множеством вирусов. Чтобы не дать вирусам превратить себя в фабрику по производству себе подобных, прокариоты обзавелись особыми защитными системами, которые распознают и уничтожают вирусный генетический материал. Хотя самые известные из таких систем — системы рестрикции-модификации и CRISPR/Cas, которые особенно прославились благодаря использованию в генетическом редактировании, — открыты давно и уже сравнительно неплохо изучены, ученые постоянно описывают все новые и новые защитные системы прокариот. Работы по этому направлению в нашей стране начались в группе Константина Викторовича Северинова. Теперь же лабораторию, занимающуюся изучением противовирусной защиты микроорганизмов в Сколтехе, возглавляет Артем Исаев. Мы («Биомолекула» — БМ) встретились с Артемом (АИ) и поговорили о личном научном пути, Сколтехе, различиях между российскими и западными студентами и аспирантами и, конечно, о науке — о метагеномном проекте Сколтеха и об исследованиях защитных систем бактерий.

О пути в науке

БМ: Давай начнем с твоей биографии. Как ты пришел в науку?

АИ: Выбора у меня особо не было, я никогда не размышлял, чем заниматься и стоит ли идти в науку или нет. Первые воспоминания из детства — это книги, энциклопедии, атласы про разнообразие форм жизни. Разнообразие внешних проявлений жизни — это то, что меня всегда привлекало и интересовало, и хотелось понять, как устроены организмы. Поэтому я биолог с детского сада. И чем дальше я погружался в эту тему в ходе обучения, тем интереснее мне становилось уже разнообразие жизни на уровне молекул. Потом как-то подключилась эволюция, когда ты понимаешь механизмы возникновения этого разнообразия, его причины. Примерно вот так я просто всегда двигался дальше в направлении того, что мне было интересно.

БМ: Ты и в школе занимался в кружках, участвовал в олимпиадах?

АИ: Не скажу, что я особо старательно учился. В школе я ходил на олимпиады раз в год, занимал там какие-то места, и этого было достаточно, чтобы школа мной гордилась и чтобы я не учил ничего, кроме биологии. Поэтому другие науки меня именно в школе не привлекали. Потом у меня был на первых курсах университета период сильного увлечения научно-популярной литературой, когда я как будто открыл для себя новый мир и читал около сотни, может быть, книг в год. И в этот момент мне и химия, и физика стали очень интересны, теоретическая физика, и какие-то более общие темы, гуманитарные, философские.

Сейчас, к сожалению, на это времени нет, приходится читать уже очень много специализированных работ. Около 15–20 статей в неделю приходится разбирать, чтобы оставаться в курсе того, что происходит в нашей области науки. А свободное время стараюсь уделять уже исследованию мира и культуры в рамках путешествий.

БМ: Я так понимаю, ты сменил страну? И уже в России получал высшее образование, да?

АИ: Да, я родился на Украине, в маленьком городе Мукачево, в Карпатах. Там же закончил школу. И вот как раз участие в олимпиадах позволило мне поступить по программе Россотрудничества в российский вуз. Мне даже не пришлось сдавать никаких выпускных и вступительных экзаменов. Я учился в Нижегородском университете на кафедре иностранных студентов. И уже с 3-го курса поехал в Пущино, в учебный центр Института белка, чтобы заниматься практической молекулярной биологией. Я тогда понял, что хочу заниматься фундаментальными вопросами устройства клетки, и в Пущино у меня появилась возможность поработать с рибосомами. Там я написал дипломную работу и после этого поступил в Сколтех .

О Сколтехе подробнее читайте в статьях нашего спецпроекта «Центр наук о жизни Сколтеха».

БМ: И как ты в 2015 году сюда пришел, так здесь и остался?

АИ: Да, так и остался, и прошел путь от студента до руководителя лаборатории. В этом году получил продвижение до доцента. Это вторая ступенька профессорской карьерной лестницы.

БМ: Ты еще и преподаешь сейчас?

АИ: Недавно такая обязанность появилась. Я веду неспециализированный научный курс, Сколтех — небольшой университет, и читать курс про бактериофагов и иммунные системы было бы слишком. Так что я провожу скорее семинары, посвященные разбору важных научных статей в формате журнального клуба и подготовке грантовых заявок.

БМ: Как ты оказался у Константина Викторовича Северинова? Ты увидел его по телевизору и решил у него работать?

АИ: Это интересная история. Я послушал лекцию Константина на школе по молекулярной биологии, и мне тогда показалось, что это какая-то крутая наука. Это как раз был первый раз, когда я выехал на научную конференцию. Я, будучи активным студентом, искал место, где бы мне выполнять дипломную работу. И в Нижнем Новгороде я посетил около 5–6 лабораторий, но как-то меня ничего особо не привлекло. У нас даже не было необходимости работать в лаборатории, курсовые работы были теоретические. Просто я понял, что хочу заниматься молекулярной биологией и что надо что-то делать. Решил, что поеду искать научную лабораторию в Пущино. Это было даже немного опрометчиво, я ни с кем не договаривался о встрече, не знал, где буду жить, решил, что приду в научный институт и там разберусь.

В это время в Пущино проходила конференция, организованная Михаилом Сергеевичем Гельфандом и Антоном Чугуновым с их коллегами: «Зимняя школа „Современная биология и Биотехнологии будущего“: передружить всех между собой!» [1]. Это был, кажется, 2013 год, и казалось, что это будет очень классное мероприятие, где можно прикоснуться к острию науки. Хотя меня и не взяли на конференцию как официального участника, я все равно приехал и ходил на конференцию как слушатель — помню, 30 минут нужно было идти по трассе, чтобы добраться до места проведения школы.

Так я утром ходил слушать лекции на зимней школе, а вечером искал себе лабораторию, и меня даже пустили поработать в Институте белка. На школе я впервые услышал про CRISPR. Константин Северинов преподносил информацию так, что адаптация в CRISPR-системах — это, по сути, изменение генома организма, то есть чуть ли не эволюция по Ламарку и опровержение Дарвина, звучало это очень необычно. Также Константин рекламировал Сколтех и программу обмена студентами с MIT (Массачусетский технологический институт — БМ). Я подумал, что неплохо было бы там оказаться. Когда уже спустя два года пришла пора поступать в аспирантуру, мне коллеги в лаборатории сказали — а почему не Сколтех? И тогда я вспомнил про лекции Северинова.

Я после Пущино получил предложение о PhD-программе в Германии, но как-то не было уверенности, что я готов к независимой научной работе в аспирантуре в другой стране после того, как всего год-два поработал в лаборатории. Мне показалось, что магистратура в Сколтехе — это хороший способ набраться опыта, поскольку обучение на английском, плюс, наверное, какие-то сильные курсы будут, что я себя подтяну по теоретической базе, и вот тогда уже смогу ехать за рубеж. Но оказалось, что это мне не потребовалось.

Тема, которой я стал заниматься, меня полностью увлекла. Так что уже спустя шесть лет я в лаборатории Константина («Антибиотики, структура генома и CRISPR: чем занимается в Сколтехе лаборатория Северинова» [2]) защитил диссертацию.

БМ: И сейчас ты, по сути, стал его преемником?

АИ: Наверное, можно так сказать. Константин был вынужден покинуть Сколтех несколько лет назад, а я продолжил здесь работу. Большая часть наших проектов возникла уже после этого, но научное наследие в виде изучения CRISPR, конечно, есть.

В общем, это такое вот сложное переплетение новых и старых вопросов, но оно так, наверное, часто бывает в науке.

БМ: В целом, в стиле работы Северинова чувствовалось, что он работает на две страны? Заметил ли ты, что в его стиле руководства лабораторией есть и российская, и американская традиция?

АИ: Да, работа в лаборатории Константина сильно отличалась от опыта работы в других лабораториях, и я, может быть, даже не был к этому сразу готов. Хотя я сам не работал в США, по опыту общения с коллабораторами и коллегами мне кажется, что там немного по-другому устроен научный процесс и участие студентов и аспирантов в подготовке публикаций, чем в России. Это, по-моему, очень сложный разговор о том, как устроена наука и как в нее встраиваются студенты и молодые ученые в разных странах.

В США, чтобы получать гранты и ставки, нужно регулярно публиковаться в журналах самого высокого уровня, так как конкуренция очень высокая. На аспирантов и ученых действует огромное давление на качество публикаций. У нас же, скорее, оценивается количество, а не качество научных работ, и по грантам РНФ мы скорее отчитываемся цифрами. И перед институтом мы тоже отчитываемся цифрами: каждый сотрудник в год написал по одной статье. При этом неважно, это статья или в Nature, или в Science, или в MDPI (научное издательство Multidisciplinary Digital Publishing Institute, выпускающее журналы с открытым доступом — БМ), хотя они требуют разного порядка ресурсов, усилий и времени для подготовки. А в Штатах наоборот. Ведущие ученые должны писать хорошие статьи, чтобы получать финансирование, постдоки обязаны писать такие статьи, чтобы получить академическую позицию, аспиранты обязаны писать такие статьи, чтобы укрепить резюме и получить позицию постдока. Так что даже статьи в Nature, Science, Cell не гарантируют успеха: у всех, кто будет подаваться на академические ставки, тоже будут такие статьи.

Из-за такой конкуренции уровень работ и уровень мотивации сотрудников и студентов намного выше. Как это достигается? Просто люди видят, как выстроена эта пирамида, эта воронка, и понимают, что работают над своим будущим и нацелены на конкретный результат. Когда я сам был на стажировках в Канаде, Великобритании и во Франции, то замечал, что студенты, которые приходят в лабораторию, имеют подготовку намного ниже, чем та, которую можно получить в классическом российском вузе.

Но при этом проходит несколько лет, и я вижу, что эти студенты публикуются в ведущих журналах. Иными словами, не страшно, если ты какой-то учебник не прочитал и чего-то не понимаешь, даже в своей тематике, разберешься в процессе. Что может быть еще более важно, это раннее принятие ответственности: студенты приходят в лабораторию не для того, чтобы освоить методы, и не потому, что надо написать диплом, а для получения какого-то реального научного результата, который может превратится в статью или патент, и уже с ранних этапов отвечают за результаты этой работы. Одно из ярких воспоминаний о стажировке в Канаде: студент магистратуры рассказывает на семинаре, мол, вот я экспрессирую белок, белок не экспрессируется, выпадает в осадок. И его научный руководитель спрашивает, хорошо, и что ты будешь с этим делать дальше?

В других лабораториях ситуация чаще обратная. К тебе приходят студенты, говорят: у меня эксперимент не работает, нет результата, что мне с этим делать? И ты им должен объяснить, что еще попробовать, как решать задачу. А там как бы роли поменяли местами. Студенты учатся сами решать задачи и проблемы, не ждут, что кто-то даст готовый рецепт, и можно будет только прийти и выполнить протокол.

БМ: В твоей лаборатории какой исповедуется подход?

АИ: В лаборатории Северинова был, скорее, действительно американский подход, но он и хорош, и плох. Вот у тебя есть тема, разбирайся. Не все готовы к такому уровню ответственности, когда еще нет понимания того, какие вещи важны, какие неважны, какие результаты надежны, какие нет, в какую сторону движется проект и на какие вопросы отвечает.

Для того, чтобы прийти самостоятельно к такому пониманию, может потребоваться много времени. В моем случае было так. Я несколько лет занимался ерундой и делал бесполезные эксперименты, пока не стал примерно представлять, в какую сторону стоит двигаться. Это было такое исследование без цели во многих направлениях одновременно, чтобы хоть за что-то ухватиться.

И долго не получалось ни за что ухватиться. Это полезный опыт, потому что ты после этого уже можешь решать сложные задачи самостоятельно. С другой стороны, это опыт, который нельзя транслировать на современную российскую науку. Потому что если ты получил грант, надо через год опубликовать несколько статей, и у тебя нет времени разбираться с тем, что сработает, что не сработает, исследовать интересные вопросы в зоне высокого риска. Но это уже, скорее, критика современной российской науки. Ученые могут быть вынуждены писать гранты по какой-то неинтересной, скучной теме, в которой ты уверен, что ты за год получишь результат гарантированно. Гарантированные результаты не могут быть интересными. Если у тебя нет свободы поиска, то и наука будет не очень высокого уровня.

Короче говоря, западный стиль подразумевает, что высокий уровень ответственности сразу находится на стороне студента/аспиранта, он сам должен освоить методы, научиться решать проблемы, подготовить публикации, а роль руководителя состоит только в том, чтобы направить этот процесс. Но если через это пройти, аспирант действительно становится экспертом в своей области. Но может оказаться, что ты неправильный путь выбрал, не у всех получается. Поэтому в моей лаборатории, наверное, что-то посерединке сейчас, когда каждый студент получает свой независимый новый проект, но я стараюсь выстроить работу так, чтобы она была более коллективной, и сотрудники помогали друг другу в решении задач.

БМ: Сейчас вы с Севериновым продолжаете какое-то взаимодействие? Я так понимаю, он совсем другой темой сейчас занимается. Или вы скорее допиливаете то, что было начато еще раньше?

АИ: По факту мы с Севериновым, может быть, дай Бог, раз в год видимся и что-то обсуждаем. Так что о совместной науке я бы не сказал, что она у нас есть.

Но я в не могу отрицать, что в тех ресурсах, которыми сейчас располагает лаборатория — огромный вклад Константина. Мы продолжаем работать перемешивающимся коллективом, то есть многие из сотрудников нашей лаборатории являются аспирантами Константина, и работы они выполняют со мной на базе моей лаборатории. Но, в общем, мы сотрудничаем на отдаленном уровне.

БМ: Ты стал заведующим лабораторией в довольно юном возрасте для этой должности. Как изменилась твоя деятельность при этом?

АИ: Начнем с того, что я в лабораторию больше не хожу и сам эксперименты не ставлю. Некоторые ученые говорят, что бывает приятно иногда самому подержать в руках пипетку и поработать в ламинаре. Но я не могу себе даже представить ситуацию, когда я бы вел какой-то свой экспериментальный проект и успевал при этом делать другие дела. У меня регулярное ощущение, что я ничего не успеваю. Вот лежат результаты по нескольким проектам, и лимитирующим ресурсом является время и внимание для того, чтобы их превратить в интересные публикации. Административные задачи занимают много времени, часто ты, как ученый, не очень хочешь их решать, но это необходимо. Если ты не получаешь финансирование, то не можешь поддерживать людей, не может выполняться та наука, которая тебя интересует. А за чистую науку никто платить не готов, все хотят подключаться на этапе работающих технологий или готовых продуктов. Такой конфликт во всем мире есть, естественно, но в современной России, мне кажется, он сильно усугубляется в последние годы.

Сейчас даже грант РНФ нельзя подать, если там нет какого-то практического приложения. Так что вот приходится заниматься такими вещами, как маркетинг и менеджмент, причем не только процессов внутри лаборатории, но и того, как работа лаборатории вписывается в какие-то общие глобальные процессы и «запросы рынка».

О метагеномном проекте и преодолении сложностей последних лет

БМ: Что у вас в лаборатории изменилось в 2022 году?

АИ: Всем понятно, что возникла масса сложностей, самых разных.

БМ: Что было, наверное, для вас самым критическим? Как вы с этим справились? Может быть, у вас были какие-то коллаборации, которые распались из-за этих всех событий. Может быть, у вас доступ к реагентам каким-то прекратился?

АИ: Тяжелее работать становится с каждым годом, но как будто мы уже к этому привыкли, это не воспринимается как какая-то катастрофа, остановки рабочих процессов не случилось. 2022 год как раз был переходный и для меня после защиты диссертации. Сложный период удалось пережить, так как лаборатория была поддержана крупным грантом Минобрнауки, и появилась задача выполнить метагеномный проект, который меня пригласил возглавить Константин. Этот проект очень нас поддержал, появилась возможность оснастить лабораторию оборудованием и реагентами, и несколько лет мы не нуждались ни в чем.

БМ: Расскажи подробнее, что это за проект?

АИ: Проект называется «Атлас микробных сообществ Российской Федерации», и его целью стало закрытие «белых пятен» на карте мировых метагеномных исследований. Микробные сообщества мирового океана уже активно изучались в рамках нескольких крупных международных проектов, но воды Арктики, то есть Северный Ледовитый океан, оставались неизученными методами метагеномики. Поэтому мы отобрали более 10 тысяч образцов, проанализировали состав сообщества при помощи секвенирования 16S рРНК, для 300 образцов сделали полный метагеномный анализ методом дробовика [3], получили коллекцию из нескольких тысяч изолятов бактерий.

Это были разные типы образцов: вода, донные отложения, беспозвоночные, биопленки на поверхности водорослей. Мы также фиксировали физико-химические параметры среды, сопоставляли составы сообществ с картами течений, которые существуют в океане. Все это позволит нам создать полную экологическую картину перемещения микробов не только по географическим локациям, но и по экологическим нишам в одной географической точке.

Моя первостепенная задача была наладить процедуру выделения ДНК из таких разнообразных и часто бедных микробными клетками образцов. Это тоже было нетривиально, так как задача была никак не связана с моей диссертацией. Но, наверное, все получилось, план по обработке 10 000 образцов мы выполнили, получили серию образцов с действительно хорошей ДНК, чтобы провести секвенирование и короткими, и длинными прочтениями, 20 с лишним статей за два года написали, все требования гранта выполнили.

Частью этого проекта также была гражданская наука, то есть работа со студентами и школьниками, привлечение «гражданских» к научной деятельности. В рамках этого направления проводились научные конференции, семинары, интенсивы, то есть короткие курсы, в рамках которых мы показывали школьникам и студентам, как работать с данными метагеномного секвенирования. Тут большую роль играл еще один аспирант лаборатории — Матвей Колесник. Интересное было время, сложное внутри в связи с огромным количеством задач, но, наверное, также и веселое.

Опять же, если же немного покритиковать современное состояние российской науки: невозможно выполнить хорошее исследование за два года. То есть формально критерии мы все закрыли. Но по факту сборка геномов тех образцов, которые были собраны в рамках проекта, закончилась только недавно, спустя три года с конца проекта — не хватало мощности серверов. Еще пройдет, наверное, один-два года до тех пор, пока мы сможем такой массив данных проанализировать, систематизировать и воссоздать какую-то целостную картину. Эта работа проводится моими коллегами-биоинформатиками из группы Дмитрия Сутормина. На самом деле, это реально огромный пласт данных, который можно анализировать под разными углами, в разном контексте, и он еще произведет десятки статей. Но это процесс, который занимает годы .

Лаборатория Артема уже успела опубликовать несколько методических работ по метагеномному проекту. В частности, наиболее активно цитируется статья [4], посвященная выбору лучших наборов для выделения ДНК из разных сред для их последующего анализа с помощью метагеномики.

Однако лаборатория уже не имеет никакой поддержки со стороны государства, потому что требования гранта были закрыты, а задачи долгосрочного финансирования лабораторий как будто бы не стоит. Те же гранты NIH (Национальные институты здравоохранения — БМ) в США (пока у них не случился свой кризис) выдавались сроком на пять лет и имели возможности к продлению, и лаборатории, доказывающие свою продуктивность, получали возможность достаточно долго заниматься разработкой научного направления. Нам же нужно искать финансирование уже по другим темам, и завершение крупного проекта оставляет тебя с ворохом обязательств по поддержке коллектива, завершению начатых научных задач и обеспечению созданной лаборатории. Я благодарен Сколтеху, что нам оказали поддержку на этом переходном этапе, и лаборатория продолжила свое функционирование. Вот такой бесконечный бег от гранта до гранта с учетом нереалистичных условий по времени и количеству ожидаемых публикаций — большая проблема современной науки. По сути, надо обеспечить два рабочих процесса — подготовку действительно важных и интересных работ, на которые уходят годы, и подготовку быстрых и простых статей, необходимых для отчетов.

Да, а вопрос был про 2022 год, как изменилась работа. Метагеномный проект позволил нам 2022 год пережить. Из лаборатории очень много сотрудников уехало, они прекрасно устроились, у многих уже свои лаборатории за рубежом. Но почти все, кто работал со мной, остались и по-прежнему являются частью лаборатории.

Урон с точки зрения реагентов и приборов — к нему мы привыкли. Конечно, все подорожало в несколько раз, сервисное обслуживание недоступно, но это решаемые проблемы. Если до 2021 года бюджет лаборатории был такой, что он превышал наши потребности, то сейчас это постоянный поиск средств для выживания. Стоит учитывать инфляцию, расходы у людей растут, а зарплаты и стипендии остались на том же уровне.

Самый тяжелый случай был в этом году, когда при общении на конференции достаточно известный ученый сказал, что мне плевать на всю политику, главное хорошая наука, у вас хорошая наука, давайте сделаем вместе эту задачу. Мы ему отправили образцы, он решил задачу, мы написали статью, это был последний ключевой результат, готовы подавать. Он говорит, подождите недельку, сейчас я тут утрясу вопрос с администрацией. И потом приходит ответ: «Извините, мы свои данные забираем из статьи. Вы не имеете права нигде говорить о том, что мы с вами вместе работали и вообще знакомы. Все. Эти данные нигде не публикуются». Они сами потратили полгода, чтобы эти результаты получить, и понятно, что ученый с этой позицией не согласен и получает из-за отказа ущерб для своей лаборатории, но ничего сделать не может. К счастью, нам удалось найти коллег, которые тоже владели нужным методом и помогли нам получить данные даже лучшего качества, так что статья все-таки была подготовлена [5] (работа посвящена защитной системе бактерий под названием OLD, о которой пойдет речь ниже — БМ).

Крио-ЭМ микроскоп — это крайне дорогой прибор [6], он должен работать 24/7, постоянно быть загружен каким-то потоком осмысленных образцов, для которых есть биологические гипотезы. И у них есть свободное время на приборах. То есть часто, если ты просто говоришь: «Вот у нас такой-то белок, мы его сейчас изучим», коллеги говорят: «Все, поехали, мы сейчас структуру решим, вы пока in vivo данные получите, и одновременно статью подготовим». Так что наука продолжается.

БМ: Есть ли какие-то российские решения, которые вам сейчас помогают? То есть, что-то вы использовали западное, а тут внезапно отечественный производитель что-нибудь такое изобрел.

АИ: Нет, не сказал бы. Но вот, например, в плане реагентов, что касается выделения метагеномной ДНК, мы провели систематическое исследование протоколов и установили, что кит Qiagen самый лучший. Он стоил раньше 300 тысяч за 250 образцов. Сейчас его даже заказать нельзя. Но мы купили китайские аналоги, сравнили, и оказалось, что китайцы, которые просто скопировали реагентику Qiagen, сделали не сильно хуже, а стоит оно в 10 раз дешевле. Так что да, мы переходим понемногу на китайские приборы, на китайские реагенты, еще индийские ферменты.

В общем, теперь мы внутри выглядим не как западная лаборатория совсем, потому что начинка немного поменялась. Конечно, большое и дорогое оборудование, например, хроматограф, не заменишь, никто еще не делает хроматографы такие, как Biorad. Поэтому, хотя они и ломаются пару раз в год, что останавливает нам всю работу, приходится их чинить с использованием неоригинальных деталей.

О Сколтехе

БМ: Остались ли еще в Сколтехе иностранные студенты и аспиранты?

АИ: Остались, но состав сильно поменялся. Сейчас в Сколтехе большой конкурс на место. Это, с одной стороны, правда. С другой стороны, этот конкурс создают студенты, которые в итоге не поступают в Сколтех. Огромный поток заявок из стран Ближнего Востока, из стран Африки, из Индии, из Пакистана. Обычно все эти заявки крайне низкого уровня, к сожалению, и такие студенты не проходят отбор. Но у меня в лаборатории сейчас работает студентка из Пакистана, и есть очень замечательный аспирант из Нигерии. Он поступил в Сколтех, выполнил в лаборатории магистерскую работу и остался продолжать исследования. Он сам разбирается в литературе, умеет думать, предлагает какие-то гипотезы. Я думаю, из него получится хороший ученый. Среди моих однокурсников в 2015 были студенты из Японии, Великобритании, Канады, один парень даже работал в НАСА. У нас был очень международный коллектив и среди студентов, и среди сотрудников Сколтеха, на защиты аспирантов приезжали ученые с мировым именем, английским был не только языком деловой переписки, но и действительно языком повседневного общения.

БМ: Получается, ты такой старожил Сколтеха.

АИ: Получается.

БМ: Что за все эти годы изменилось? Если не считать того, что открыли новый кампус.

АИ: Когда Сколтех закладывался, планировалось, что он будет заниматься инновациями, и эта идея пронизывает Сколтех. Так, все магистры начинают с того, что проходят курс «Мастерская инноваций» по созданию своего стартапа. Были ожидания, что такие стартапы, рождающиеся внутри Сколтеха, будут выходить на рынок, привлекать инвестиции, интегрироваться в систему Сколково. Это модель западных вузов, которые часто существуют за счет отчисления своих выпускников или какой-то интеллектуальной собственности, которая была создана внутри них. Я как человек, пришедший в Сколтех исключительно ради науки, был всегда немного в стороне от такой деятельности, и вот мое мнение со стороны таково, что Россия как научная страна очень маленькая. Рынок биотеха тоже очень маленький, нет большого запроса, нет больших ресурсов, нет инвестиций, которые бы позволили поддерживать разработки на ранних этапах. Все инвесторы, с которыми мне довелось общаться, хотят, чтобы через год был продукт. Никто не готов инвестировать в рискованный стартап, как это происходит в США. А там сто стартапов возникает, и лишь один из них превращается в реальную компанию. Даже если создать продукт или технологию, не выстроены механизмы ее трансляции, и иногда складывается впечатление, что научные технологии продолжают развиваться еще по плановым рельсам, то есть по заказу государства.

Ожидалось, что Сколтеху удастся повторить модель MIT, который совмещает развитие науки и наукоемких технологий с привлечением бизнеса, что постепенно приводит к самоокупаемости. Сейчас это условие о самоокупаемости лаборатории переходит на профессоров. Поэтому я не занимаюсь просто наукой, моя обязанность в Сколтехе — привлекать финансирование, при том, что даже двух крупных грантов РНФ недостаточно для закрытия этого KPI.

Так что все развивалось по модели снижения прямого финансирования и замещения его средствами, которые привлекаются извне организации. На практике снижение прямого финансирования происходит, расходы на поддержание инфраструктуры в связи с инфляцией и удорожанием всех материалов увеличиваются, а замещения за счет внешних источников не появляется. И вот мы сейчас находимся в точке перегиба, когда баланс уже не сходится.

Это создает большие сложности для всех, кто трудоустроен в Сколтехе. Никто не виноват, просто в рамках России, наверное, не может быть института по модели MIT.

Важно отметить, что уровень образования в целом по-прежнему высок. Однако Сколтех для меня никогда не был про образование. Я пришел сюда, чтобы заниматься наукой. И уровень лабораторий, которые работают в Сколтехе, действительно сопоставим с ведущими мировыми университетами. Мне кажется, что тот уровень научных исследований, которого и нам удалось достичь, соответствует переднему краю науки. Если вывести за рамки уравнения сложности с финансированием и трудности во взаимодействии с зарубежными коллегами, мне кажется, что я бы не получил лучшие условия для работы в любой другой точке мира. Я имею в виду не только техническое оснащение лаборатории, но, что более важно, ее интеллектуальное «оснащение», коллектив сотрудников. Хорошие лаборатории формируются людьми, а не приборами.

БМ: Как ты оцениваешь уровень студентов?

АИ: ты сам написал, где ты являешься первым автором. Это индикатор того, что кандидат является специалистом в своей области, и открывает путь к тому, чтобы идти работать в биотех-компанию и хорошо зарабатывать или продолжать двигаться по академической лестнице. Выходит, что после окончания магистратуры и аспирантуры много путей, и все эти пути тебя поднимают вверх, твой уровень жизни, уровень дохода и твой профессионализм. Какие пути в науке есть в России после Сколтеха, я не могу сказать.

У нас нет такого количества биотех-компаний и научных центров, которые бы предлагали позиции, обеспечивающие достойный уровень жизни. В итоге рынка научных публикаций внутри страны тоже нет. Аспирант в России ни с кем не конкурирует после защиты степени, поэтому ему не нужно так стараться, чтобы писать статьи высокого уровня. В этом плане у меня есть ощущение, что для того, чтобы заниматься наукой в России, нужно иметь сильный источник внутренней мотивации — это скорее призвание, чем карьерный путь.

БМ: Не могу не спросить про президентскую премию. Что она вообще изменила? Может быть, какие-то плюшки дополнительные? Лаборатории в целом или тебе лично?

АИ: В целом, конечно, плюшки есть. Она дала большую публичность, она дала большую огласку. Я считаю, что главное достижение этой премии в том, что был поднят вопрос фаговой терапии на столь высоком уровне. Когда президент страны говорит, что важно развивать такое научное направление, мне кажется, это поднимает его значимость в обществе.

О бактериофагах и их потенциальном применении в медицине и других областях читайте в статьях нашего спецпроекта «Бактериофаги»: «Огромный и загадочный мир бактериофагов» [7], «Бактериофаги в медицине» [8], «Заклятые друзья и закадычные враги: как бактериофаги и бактерии сосуществуют миллионы лет» [9] и т.д.

У фаговой терапии долгое время был спорный статус, и к ней относились скептически, вполне понятно почему. Мне самому несколько лет назад казалось, что это достаточно маргинальное направление. Однако количество публикаций по этой теме в последние годы зашкаливает, и многие работы, действительно качественно выполненные работы, показывают, что это работает. Конечно, новые фаговые препараты нельзя начать продавать через год в аптеке, как хотели бы инвесторы, но, если поставить задачу подбора терапии против конкретного штамма бактерий у конкретного пациента — она, скорее всего, решаема, и такая терапия может спасти человеку жизнь.

Так что после получения премии лаборатория более активно начала работать в направлении приложения наших фундаментальных открытий к созданию новых фаговых препаратов, хотя до последнего этапа еще предстоит очень-очень долгий путь. Так, в этом году мы начали сотрудничество с департаментом здравоохранения Москвы (ГБУЗ «МНПЦЛИ ДЗМ»). Центр выполняет очень важный проект по полногеномному секвенированию антибиотикоустойчивых изолятов бактерий. Нашей задачей будет подобрать бактериофагов против таких устойчивых бактерий и понять, какие гены вносят свой вклад в возникновение фаговой устойчивости. Принципы развития устойчивости к фагам и к антибиотикам достаточно схожи, и за это отвечают очень мобильные гены, поэтому для получения полной картины недостаточно определять только серотипы и сиквенс-типы клинических изолятов, нужно подключать анализ полных геномов.

О защитных системах бактерий

БМ: Давай тогда сейчас поговорим про более интересные вещи, про науку. Какие у тебя сейчас самые актуальные научные интересы?

АИ: Мой самый главный научный интерес сформировался, когда я поступил в магистратуру в 2015 году. Это изучение механизмов действия иммунных систем прокариот . Меня интересовали всевозможные стратегии защиты бактерий от фагов. Как раз пока я разбирался с этой темой, случился бум новых открытий, так что удалось проследить трансформацию области от случайных наблюдений новых защитных механизмов до систематического описания десятков новых иммунных систем с привлечением новых биоинформатических методов. Основные наши работы посвящены изучению механизмов работы иммунных систем и поиску их вирусных ингибиторов . Потом на это стал наслаиваться какой-то эволюционный контекст, контекст экологический, и мы начали смотреть на эту проблему взаимодействия клеток и мобильных элементов с разных сторон.

«Биомолекула» много писала о противовирусных системах бактерий и архей. Статьи про самую известную из них, CRISPR, собраны в соответствующей теме. Про некоторые другие системы можно прочесть в статье «Противофаговая линия Мажино в клетках прокариот: новые открытия» [10]. А о том, как вирусы противодействуют защитным системам, в частности, CRISPR, — в статье «Анти-CRISPR: ответ вирусов» [11].

Еще один мощный инструмент, который бактерии используют в противодействии фагам — белки Argonaute. Они активно изучаются в лаборатории Андрея Кульбачинского в Институте биологии гена РАН и Курчатовском институте, а наше интервью с Андреем Владимировичем можно прочитать тут [12].

Это не только то, как один белок взаимодействует с другим белком или с ДНК вируса. Это механизмы адаптации вирусов к бактериям, изучение поверхностных структур бактериальных клеток, тех особенностей, которые позволяют вирусам узнавать все новые бактерии и позволяют бактериям скрываться от вирусов. Когда бактерии скрываются от вирусов, приобретая мутации, изменяются их взаимодействия с иммунной системой человека, с другими бактериями, то есть возникает все более сложная цепочка связей, включающая уже и организм человека.

Мы пытаемся теперь какие-то эксперименты перенести из лабораторной пробирки в более сложные системы — например, в организм мыши, чтобы восстановить полноценный контекст взаимодействия вирусов и бактерий. Еще в лаборатории появилась хорошая биоинформатика и аспиранты, которые в этом разбираются. Мы стали применять новые методы для поиска иммунных систем, основанные на филогенетике, сравнительной геномике, машинном обучении, анализе разнообразия разных групп вирусов.

Появились необходимые практические направления, которые в то же время и в какую-то науку могут перерасти. Это изоляция новых вирусов, их описание, подбор фагов против клинических изолятов, полученных от пациентов в больницах Москвы. Всегда хочется не просто выделить новый вирус — это, честно говоря, не так уж интересно, — а найти в нем какую-то штучку интересную, необычный ген или свойство, чтобы это был не просто плюс один геном в GenBank. Так что интересы лаборатории, действительно, очень разрослись вширь.

БМ: Насколько я поняла, смотря твои статьи, с защитной противовирусной системой BREX вы уже хорошо разобрались, вы ее «разобрали на винтики». Нет?

АИ: Нет. Статьи выходят, понимания не очень добавляется, BREX — крайне сложный объект для изучения (рис. 1). Конечно, мы что-то успели понять [13], [14] :)

Мы ранее писали об исследованиях системы BREX, проводимых в лаборатории Константина Северинова, в статьях «Свой среди чужих, чужой среди своих: как система BREX защищает бактерию от фагов и самой себя» [15] и «Белок Ocr — швейцарский нож бактериофага T7» [16].

На самом деле, вот сейчас, я думаю, мы примерно поняли основу. Когда я защищал свою диссертацию, спустя семь лет изучения BREX, то из шести белков системы мы в тот момент понимали роль только одного. Про остальные я писал, что вот есть домены, похожие на эти белки, но зачем они нужны, чего они делают вообще, ноль идей.

А сейчас мы как-то вот эти биохимические активности сложили в одну кучку. В этом году должна выйти статья с моделью, где мы предлагаем, что BREX все-таки является системой рестрикции-модификации, но достаточно сложной. По набору косвенных факторов мы видим, что белок BrxZ, который считался щелочной фосфатазой, на самом деле расщепляет фосфодиэфирную связь в ДНК, и, видимо, работает как нуклеаза. Белок BrxС, который считался АТФазой, как мы поняли, на самом деле является аналогом белков инициации репликации (ORC). У них очень специфический механизм контроля. Регулировать частоту инициации репликации очень важно для любого организма. Один из механизмов — это изменение конформации белка ORC путем связывания АТФ. Хотя этот белок расщепляет АТФ, делает он это один раз за свою жизнь: вот у нас белок синтезировался, он связал АТФ, он активен, он может узнать ДНК и запустить репликацию. Потом, если он АТФ гидролизовал, он скрючился в неправильную конформацию, и все, он теперь убит и ДНК узнать не может. Нужен синтез нового белка или чтобы какие-то внешние факторы провели замену нуклеотида и его активировали. И, как мы поняли, внутри BREX работает такой же механизм. BrxC является переключателем, который, видимо, срабатывает в момент узнавания вирусной ДНК (рис. 2).

Он перещелкивает состояние системы, и это уже запускает реакцию уничтожения генома вируса через щелочную фосфатазу. Мы смогли этот механизм сломать, сделав так, что белок способен АТФ связать, а расщепить его не может, и это сделало BREX постоянно активным — токсичным для клетки, мы видим, что он стал атаковать собственную ДНК бактерий. Иными словами, BREX — это система рестрикции-модификации, которая контролирует свою активность, так же как контролируется инициация репликации у бактерий. По-моему, это красиво получилось.

К сожалению, по-прежнему воспроизвести работу этой системы in vitro невозможно. Мы только по каким-то мутациям и косвенным in vivo-признакам пытаемся ее разобрать. Слишком много компонентов, да и комплексы нестабильны. Как с нормальными иммунными системами работать, с BREX не получается. Это общее правило в биологии — чем больше в системе компонентов и связей, тем сложнее будет ее изучить.

БМ: Кто-то еще в мире BREX занимается?

АИ: Да, активно занимаются. Наши главные конкуренты — это NEB (от New England Biolabs — БМ), тот самый, который делает ферменты. У них внутри целая лаборатория, которая изучает BREX. Возможно, они какую-то ставку делают на практическое применение, я не знаю. Либо им просто это интересно, и они для души его изучают.

БМ:: У вас есть в планах какие-то еще защитные системы?

АИ: Конечно. Не только в планах, а в активной работе. Самые актуальные, интересные, они, как система PARIS [17], относятся к ABC-АТФазам (см. «Как преодолеть PARIS с помощью тРНК» [18]). ABC — это одна из самых крупных групп АТФаз. Они тоже используют гидролиз АТФ для изменения конформации. Причем именно связывание АТФ приводит к изменению конформации, а гидролиз просто возвращает белок в исходное состояние. ABC — это, в первую очередь, транспортеры, и в наших клетках тоже есть ABC-белки. Оказалось, что такой же принцип переключения, как внутри ABC-белков, лежит в основе, наверное, половины всех абортивных иммунных систем. Эти системы содержат два модуля — сенсор, который узнает вирусные белки (мы их называем триггеры); и эффектор (токсин, который убьет клетку вместе с фагом). Так вот, сенсоры и эффекторы очень разнообразны, а вот домены-переключатели, вроде ABC-АТФаз, которые передают сигнал от сенсора к эффектору, достаточно консервативны. Мы изучаем целую панель таких систем и смотрим, как происходит узнавание разных типов триггеров, не только белковых, но и ДНК, а также изучаем мишени токсинов этих систем.

Одна из самых значимых систем была открыта еще в 1960-х годах и, что иронично, называется OLD. Она похожа на PARIS в плане набора доменов, но активируется не в ответ на ДНК-мимикрирующие белки, а при нарушении функции RecBCD — главного комплекса гомологичной рекомбинации у бактерий. Изучение OLD в свое время даже привело к открытию новых компонентов системы рекомбинации у фага лямбда. Однако как именно OLD система понимает, что фаги нарушают работу RecBCD, было большой загадкой. Мы показали, что OLD узнает одноцепочечные шпильки в ДНК. Когда фаг начинает реплицироваться, его ориджин обнажает шпильки в своей структуре, которые может узнать OLD. Такие же шпильки, видимо, накапливаются на концах хромосомы, если в клетке отключить RecBCD, который может уничтожать избыточную ДНК. Именно эти шпильки являются триггером системы, которая запускает абортивный ответ и убийство клетки через расщепление тРНК.

Так что мы смотрим дальше на разные системы, которые похожи на OLD и PARIS, но узнают совсем другие вирусные сигналы. Например, в профаге лямбда мы нашли еще одну, пока не опубликованную систему — Septu. Это тот самый фаг лямбда, про который все студенты в учебниках читают. Даже в нем внутри оказались неизученные иммунные системы. Пока что мы поняли, что Septu узнает вирусную репликацию через филаменты одноцепочечной ДНК, связанной с вирусными SSB-белками (от single strand binding protein — БМ).

Многие иммунные системы работают через распознавание SSB или SSB-ДНК филаментов. Структуру самой Septu системы мы вместе с коллегами решили и поняли, что это совсем новый тип таких систем, теперь бьемся над тем, чтобы поймать комплекс с SSB и решить уже его структуру. Осталось также понять, что происходит с эффектором, будет ли он, как PARIS и OLD, атаковать тРНК, или он будет атаковать ДНК. В общем, много есть иммунных систем. Есть несколько принципиально новых иммунных систем, которые мы уже сами смогли открыть в лаборатории.

Есть еще один интересный аспект исследований, скажу пару слов. Вообще, ценность изучения новых иммунных систем немного снижается сейчас. Потому что этап активного хайпа, когда каждая система была принципиально новой, какие-то механизмы в себе таила, пошел на спад. Сейчас уже все научились эти системы с помощью биоинформатики находить. Поэтому никого не удивить тем, что в статье 30 новых иммунных систем открыто. Интерес появляется, когда есть какая-то новизна, какие-то новые принципы, которые затрагивают сразу несколько областей исследований. И вот такие общие принципы — это механизмы возникновения новых вариантов иммунных генов, а также пути их распространения по геномам и эволюция.

Естественно, идет гонка вооружений с вирусами. Как вирусы адаптируются к иммунным системам, приобретают антииммунные белки, так и системы «учатся» обходить адаптации вирусов. Иногда, как и в случае с PARIS, возникают сложные взаимодействия — антииммунный белок блокирует одну иммунную систему, но активирует вторую. Есть еще красивый пример — система Panoptes, которая ловит вирусы на том, что они пытаются уничтожить сигнальные иммунные молекулы клетки. То есть вирус должен хорошо «подумать», а стоит ли производить антииммунный белок и в каком количестве. Бактерии тоже надо «подумать», а сколько иммунных систем кодировать и в каком количестве их производить, ведь если иммунных белков будет очень много, а мишеней для них не будет, они начнут узнавать уже клеточные белки — возникает аутоиммунное заболевание. Иными словами, уровни экспрессии иммунных и антииммунных белков должны быть аккуратно сбалансированы, и механизмы регуляции экспрессии представляют собой важный фактор отбора, однако они пока что почти не изучены.

Возвращаясь к нашей работе. Мы поняли, что 3D-структура хроматина контролирует экспрессию иммунных систем. Есть такой белок H-NS, он сидит наверху иерархии всех нуклеоид-ассоциированных белков, такой аналог бактериального гистона. Он связывает АТ-богатые участки друг с другом, формируя шпильки, и эти локусы становятся недоступны для РНК-полимеразы (рис. 3). Основная функция H-NS — блокировать горизонтально приобретенные мобильные элементы [19] — они часто особенно богаты парами АТ. Мы задались вопросом, что будет, если мы H-NS уберем? Не окажется ли, что это активирует иммунные системы? И да, так и оказалось. Мы взяли стандартную лабораторную кишечную палочку BW25113, которая, как считалось, не имеет никаких активных иммунных систем и изучалась в тысячах лабораторий; удалили H-NS и увидели, что она приобрела защиту сразу от нескольких фагов. Мы тут же связались с коллегами из лаборатории Евгения Нудлера в Стэнфорде, которые недавно разработали новую технологию разрешения 3D-структуры бактериальной хромосомы.

Они отсеквенировали ДНК и показали, что иммунные локусы и промоторы иммунных систем действительно упакованы в трехмерные шпильки. Делеция H-NS приводит к тому, что эти шпильки открываются, и так мы вычислили, какие конкретно системы защищают бактерию от вируса. Тут сразу несколько важных моментов. Мы показываем, что самый обычный штамм кишечной палочки внутри себя скрывал неизвестные до сей поры иммунные системы.

Мы показали новый механизм регуляции этих систем — путем компактизации хроматина. И, скорее всего, такая компактизация нужна, чтобы снизить ущерб от иммунных систем — защитить клетку от аутоиммунности. Также удалось выяснить, что такое смещение баланса откалиброванных эволюцией уровней экспрессии приводит к тому, что вирусные антииммунные белки больше не работают на иммунные системы, их просто не хватает.

БМ: Наверное, нужно иметь очень большую лабораторию, чтобы это все изучать. А сколько, кстати, у вас человек, если считать студентов?

АИ: Наверное, суммарно работает около 50 человек. У нас очень много молодых студентов. Раньше мы даже со школьниками работали. Обычно уже начиная со второго курса студенты работают у нас в лаборатории. Сейчас 13 аспирантов, примерно столько же сотрудников.

БМ: Как вы сочетаете работу по защитным системам с метагеномикой?

АИ: Как я уже говорил, морская метагеномика у нас продолжается, мы анализируем накопленный ранее материал, хотя новые экспедиции в рамках сотрудничества с Центром морских исследований МГУ тоже планируются. Сейчас мы также начали заниматься метагеномикой уже терапевтической. Это фаговые коктейли. Там тоже есть любопытные результаты.

В России фаговые коктейли производятся еще с советских времен, но компания-производитель не знает их состав. Мы решили этим заняться в первую очередь для того, чтобы методику отработать, просто было интересно, сможем ли мы метавирóм (совокупность всех вирусов в образце среды — БМ) разрешить. Вроде бы смогли. И, помимо этого, получился интересный результат, неожиданный для нас: мы открыли новую форму жизни, новые мобильные элементы внутри этих коктейлей. Звучит достаточно громко... У вирусов бывают сателлиты. Это вирусные паразиты, можно их представить как упрощенных ленивых вирусов, которые даже не кодируют собственные капсиды, а воруют их у полноценных вирусов. И наш биоинформатик, Оксана Котовская, смотрела глазами на графы сборки метавиромов, и увидела какое-то непонятное маленькое колечко.

БМ: Что это такое?

АИ: Надо было разобраться. Может, это вообще какая-то контаминация или еще что-то. Плазмид в образце быть не могло, для генома вируса колечко слишком маленькое, да и вирусы в капсиде обычно находятся в линейной форме. Стали смотреть на гены, из которых нам понятны были два: это интеграза и мажорный капсидный белок. Оба являются сильным сигналом к тому, что это мобильный элемент, хотя и достаточно необычный. Поискав аналоги таких генов в геномах, мы смогли доказать, что такие элементы действительно очень широко распространены у бактерий, хотя раньше на них не обращали внимания.

Это не полноценный вирус — он не способен синтезировать вирусные частицы; и пока не до конца ясно, как он реплицирует свою ДНК. Видимо, история такая: фармкомпания нарабатывает фагов на каких-то не до конца охарактеризованных бактериях. В этих бактериях, в их хромосомах, сидят паразиты, то есть вирусные сателлиты. При наработке фагового препарата они активируются и запрыгивают в вирусные капсиды. Теперь то, что выглядит как фаговый коктейль, содержит внутри себя вот эти вот паразитические элементы.

БМ: То есть это прямо то, что в аптеке продается?

АИ: Да, в аптеке продается. И это новая форма элементов-сателлитов, ранее не описанная. Тут тоже очень красивая модель того, как эти вирусы узнают, что клетка заражена фагом. Мы вычислили сложными путями, на каком фаге они паразитируют. Это фаги из группы Т7, имеющие собственную РНК-полимеразу и использующие особенные промоторы, не похожие на бактериальные. Так вот, промоторы, которые контролируют вырезание и репликацию этих паразитов, тоже не похожи на бактериальные, а скорее активируются РНК-полимеразой фагов Т7.

Как только в клетке оказывается фаг Т7, эти элементы вырезаются, и дальше, как мы предполагаем, их собственный капсидный белок нужен для того, чтобы перепрограммировать вирусные частицы фага Т7 в частицы вируса-сателлита, в которые упаковывается геном паразита. Так что в фаговом препарате, который продается в аптеке и назначается врачами, есть мобильные элементы против главных действующих компонентов этого коктейля. По сути, в самом лекарстве содержится антилекарство.

Я в детстве всегда мечтал описать новые формы жизни, открыть новые виды, и вот, спустя годы, это, по сути, удалось.

БМ: Мне кажется, вы можете как-то выйти на контакт с производителями терапевтических коктейлей…

АИ: Да, у нас были встречи, мы им рассказывали о результатах, они приняли это к сведению, но вряд ли что-то из этого последует.

БМ: Да, жалко. Мне кажется, они могли бы здорово вас профинансировать.

АИ: Мы тоже надеялись. Это очень закрытые структуры, которые зарегулированы и не могут сделать ни шаг вправо, ни шаг влево. То есть они не в состоянии взаимодействовать с учеными, такими как мы. Может, даже если бы они очень хотели, у них бы это не получилось. Просто потому, что это госкорпорация.

БМ: Какие у вас перспективы на самое ближайшее время?

АИ: Научных планов очень много. Насколько я буду в состоянии поддерживать науку в чистом виде, мне сложно сказать. Интересных иммунных систем, статей, проектов, которые уже сгенерировали важные результаты, больше десятка, надо их довести до статей. Дальше мы думаем пойти в сторону выявления каких-то общих закономерностей эволюции иммунных и анти-иммунных генов, филогенетического анализа, то есть поиска новых систем по принципу сходства с неиммунными компонентами. Часто происходит, что какие-то метаболические гены, гены репарации, например, приобретают новую функцию и начинают узнавать вирусную ДНК вместо повреждений в бактериальной ДНК. Мы выстроили пайплайн того, как мы их находим, изучаем в лаборатории, решаем структуры с коллегами. В ходе такого цикла работы за 2–4 года получается хорошая статья на уровне Nature Communications.

Такие статьи, надеюсь, мы сможем на регулярной основе дальше делать. Но глобальное направление, необходимое для того, чтобы лаборатория существовала, это практические технологии. И вот здесь требуется составление крупных коллекций фагов для терапии. Это может быть не только терапия, это может быть промышленное применение — например, при обработке продуктов питания, где тоже необходимо контролировать бактериальные инфекции. Нам нужно собрать много бактерий, много фагов и на геномном уровне понять, какие признаки отвечают за формирование положительных взаимодействий. Мы бы хотели подключить сюда машинное обучение. Этим в мире сейчас достаточно активно занимаются, и такой подход приносит результаты.

Учесть все факторы в виде сотен вариантов клеточных стенок, капсул, антигенов, сотен вариантов иммунных систем и сказать, какой фаг сможет правильно обойти все эти барьеры и заразить конкретную бактерию — наверное, вообще будет нельзя без подключения big data, то есть анализа крупных датасетов. Поэтому наша задача — такие датасеты собрать, проанализировать и иметь какой-то искусственный мозг, который будет говорить: вот этих фагов возьмите для этой бактерии. Потом нужно еще этих фагов уметь делать. То есть для развития технологии фаговой терапии необходим синтез новых вариантов фагов в лаборатории. Мы, например, при помощи CRISPR-Cas систем можем редактировать геном одного фага, добавить ему нужные гены, но если есть задача сделать библиотеку, содержащую сразу много вариантов каких-нибудь анти-иммунных белков или рецептор-узнающих белков, чтобы превратить такую смесь фагов в лекарство, это пока технически в России решить невозможно. Но понятно, что в принципе решить можно. Так что, я надеюсь, к тому моменту, когда мы сможем использовать искусственный интеллект для предсказания генома эффективного фага, уже появятся технологии для его синтеза.

Превратить наши знания и фундаментальные открытия в работающие препараты, в продукты, — вот это очень сложный и длинный путь, но мы в эту сторону тоже идем.

Литература

1. Зимняя школа «Современная биология и Биотехнологии будущего»: передружить всех между собой!;
2. Антибиотики, структура генома и CRISPR: чем занимается в Сколтехе лаборатория Северинова;
3. 12 методов в картинках: секвенирование нуклеиновых кислот;
4. Alina Demkina, Darya Slonova, Viktor Mamontov, Olga Konovalova, Daria Yurikova, et. al.. (2023). Benchmarking DNA isolation methods for marine metagenomics. Sci Rep. 13;
5. Anton Derzhaev, Jing Zhang, Alexey A. Gavrilov, Svetlana Belukhina, Aleksandr Shenfeld, et. al. OLD sentinel: an abortive tRNase surveys phage replication and DNA defects in RecBCD-compromised cells — openRxiv;
6. Крупные подробности микроскопического мира: Нобелевская премия по химии 2017;
7. Огромный и загадочный мир бактериофагов;
8. Бактериофаги в медицине;
9. Заклятые друзья и закадычные враги: как бактериофаги и бактерии сосуществуют миллионы лет;
10. Противофаговая линия Мажино в клетках прокариот: новые открытия;
11. Анти-CRISPR: ответ вирусов;
12. https://biomolecula.ru/articles/zolotoe-runo-genetiki-zachem-bakteriiam-i-liudiam-belki-argonavty;
13. Gordeeva J, Morozova N, Sierro N, Isaev A, Sinkunas T, Tsvetkova K, Matlashov M, Truncaite L, Morgan RD, Ivanov NV, Siksnys V, Zeng L, Severinov K. (2018). OUP accepted manuscript. Nucleic Acids Research;
14. Alena Drobiazko, Myfanwy C. Adams, Mikhail Skutel, Kristina Potekhina, Oksana Kotovskaya, et. al.. (2025). Molecular basis of foreign DNA recognition by BREX anti-phage immunity system. Nat Commun. 16;
15. Свой среди чужих, чужой среди своих: как система BREX защищает бактерию от фагов и самой себя;
16. Белок Ocr — швейцарский нож бактериофага T7;
17. Nathaniel Burman, Svetlana Belukhina, Florence Depardieu, Royce A. Wilkinson, Mikhail Skutel, et. al.. (2024). A virally encoded tRNA neutralizes the PARIS antiviral defence system. Nature. 634, 424-431;
18. Как преодолеть PARIS с помощью тРНК;
19. Charles Cooper, Simon Legood, Rachel L. Wheat, David Forrest, Prateek Sharma, et. al.. (2024). H-NS is a bacterial transposon capture protein. Nat Commun. 15.