Nature #582 (7813) + онлайны: лечение болезни Паркинсона, биосинтез желчных кислот и структура рецептора ГАМК

• Нейробиология. Американские ученые предложили новый подход к лечению болезни Паркинсона, заключающийся в восстановлении популяции дофаминергических нейронов черной субстанции за счет одношагового превращения в них астроцитов. Как оказалось, астроциты превращаются в нейроны при исчерпании РНК-связывающего белка PTB. Ученые продемонстрировали, что превращение астроцитов в нейроны можно запустить прямо в мозге мыши, причем новообразованные нейроны встраиваются в существовавшие ранее цепочки. — Reversing a model of Parkinson’s disease with in situ converted nigral neurons. «Биомолекула»: «Болезнь Паркинсона: что изучать? как изучать?», «Лечение болезни Паркинсона нейротрофическими факторами: есть ли свет в конце туннеля?».
• Биохимия, биоинженерия. Кишечная микробиота синтезирует огромное количество разнообразных метаболитов, в частности, желчные кислоты, такие как дезоксихолевая и литохолевая кислоты. Однако механизм биосинтеза этих соединений долгое время был неизвестен. Американские исследователи установили, что превращение холевой кислоты в дезоксихолевую происходит за восемь стадий, катализируемых шестью ферментами. Кроме того, они искусственно внедрили этот биосинтетический путь в бактерию Clostridium sporogenes и показали, что именно он отвечает за образование дезоксихолевой и литохолевой кислот. — A metabolic pathway for bile acid dehydroxylation by the gut microbiome. «Биомолекула»: «Микробиом кишечника: мир внутри нас», «Новые функции кишечной микрофлоры».
• Протеомика, эволюционная биология. Международная группа ученых опубликовала результаты масштабного исследования протеомов организмов из 100 различных таксономических групп. Сравнение протеомов в разных группах организмов позволяет взглянуть на функциональные различия представителей, находящихся на разных ветвях эволюционного древа жизни, на уровне отличий в их наборах белков. — The proteome landscape of the kingdoms of life. «Биомолекула»: «12 методов в картинках: протеомика».
• Структурка. Сразу две исследовательские группы сообщили о расшифровке структуры рецептора гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) GABA_B, сопряженного с G-белками. Ученые также описали механизмы взаимодействия субъединиц рецептора и молекулярные основы его взаимодействия с G-белками. — Structures of metabotropic GABA_B receptor, Structure of human GABA_B receptor in an inactive state. «Биомолекула»: «Спокоен как GABA».
• Молекулярка. Аутоиммунные заболевания щитовидной железы распространены очень широко и являются самыми частыми недугами аутоиммунной природы. Новое исследование с помощью полногеномного поиска ассоциаций показало, что с аутоиммунным поражением щитовидной железы связан определенный вариант гена FLT3, продукт которого, тирозинкиназа-3, играет важнейшую роль в функционировании кроветворных и дендритных клеток. — FLT3 stop mutation increases FLT3 ligand level and risk of autoimmune thyroid disease.
• Медицина, генетика. Британские исследователи провели полногеномное секвенирование более чем 13 тысяч пациентов, из которых около 9800 страдали от редких заболеваний, и на основе полученных данных сумели точно установить диагноз для 1138 человек из 7065 пациентов, фенотип которых был детально исследован. В ходе исследования для 95 болезней с менделевским наследованием были установлены ответственные за них гены. — Whole-genome sequencing of patients with rare diseases in a national health system. «Биомолекула»: «12 методов в картинках: секвенирование нуклеиновых кислот».
• Иммунология, рак. Американские ученые показали, что у лимфоцитов, инфильтрующихся в опухоль, наблюдается избыточная положительная регуляция сигнального пути интерлейкина-18 (IL-18). Они также установили, что у многих опухолевых клеток обильно синтезируется рецептор-ловушка IL-18BP, который обладает повышенным сродством к IL-18 и уменьшает его противоопухолевое действие, тем самым снижая эффективность противораковой иммунотерапии. С помощью направленной эволюции ученым удалось получить вариант IL-18, который не попадает в ловушку IL-18BP и обладает противоопухолевым действием, стимулируя дифференцировку многофункциональных T-киллеров в опухоли. — IL-18BP is a secreted immune checkpoint and barrier to IL-18 immunotherapy. «Биомолекула»: «Во власти опухоли: почему метастазы так сложно остановить?», «Метастазирование опухолей».
• Молекулярка. Многие ДНК-связывающие белки «ползут» по спирали ДНК в поисках своего специфического мотива, с которым они плотно связываются. В новой работе детально описан механизм «ползания» по ДНК лактозного репрессора LacI. — DNA surface exploration and operator bypassing during target search.
• Молекулярка. Американские ученые проанализировали динамику изменения транскрипции трех ключевых генов — PU.1, Gata1 и Gata2, — кодирующих транскрипционные факторы, в мышиных соматических стволовых клетках на одномолекулярном уровне. Они показали, что в большинстве стволовых клеток, включая кроветворные, происходят редкие стохастические «вспышки» транскрипции, приводящие к коэкспрессии этих антагонистических по отношению друг к другу транскрипционных факторов. Более того, потомки одной стволовой клетки наследуют ее транскрипционный статус. — Single-molecule imaging of transcription dynamics in somatic stem cells.
• Биология развития. В ходе развития зародыша позвоночного клетки хвостовой почки и мезодермы, отвечающей за развитие задней части тела, осуществляют интенсивный аэробный гликолиз подобно раковым клеткам. В недавнем исследовании на зародышевых клетках птицы и человека, полученных из плюрипотентных стволовых клеток in vitro, показали, что клетки хвостовой почки имеют инвертированный градиент pH, как и раковые клетки, то есть внутриклеточная среда оказывается более щелочной, чем внеклеточная. Этот сдвиг pH напрямую регулирует активность сигнального пути WNT, который играет важнейшую роль в развитии мезодермы и необходим для удлинения оси тела. — Intracellular pH controls WNT downstream of glycolysis in amniote embryos.
• Молекулярка, рак. Британские исследователи на примере индуцированных мутагенами опухолей печени у мышей продемонстрировали, что большинство мутагенных повреждений в ДНК не репарируются в течение клеточного цикла, а передаются в неизменном виде дочерним клеткам, и именно они играют колоссальную роль в эволюции геномов раковых клеток. — Pervasive lesion segregation shapes cancer genome evolution.
• Молекулярка. С возрастом в организме накапливаются клоны кроветворных клеток, несущие разнообразные соматические мутации (клональный гемопоэз), однако долгое время оставалось неизвестным, какие из них обеспечивают селективное преимущество тем или иным клонам. В новом исследовании на основе последовательностей ДНК клеток крови из Биобанка Великобритании выявили 52 редких варианта семи генов, которые ассоциированы с накоплением клонов, несущих мутации. Схожую работу проделали и японские исследователи с использованием данных Биобанка Японии. — Monogenic and polygenic inheritance become instruments for clonal selection, Chromosomal alterations among age-related haematopoietic clones in Japan. «Биомолекула»: «Кем быть? Как гемопоэтическая стволовая клетка выбирает профессию».

Science #368 (6498) + онлайны: регенерация глаз у планарий, эволюция ездовых собак и судьба дуплицированных генов

• Физиология, зоология. У многих видов животных во взрослом состоянии нервные пути могут восстанавливаться после повреждения. Очень ярко эта способность выражена у плоских червей группы планарий, которые могут восстанавливать даже целый глаз. В новой работе показано, что важнейшую роль в восстановлении глаза после повреждения и во время приживания искусственно пересаженного глаза играют особые клетки-ориентиры (guidepost), к числу которых относятся некоторые нейроны и мышечные клетки. В отсутствие клеток-ориентиров регенерация зрительной системы крайне затруднена. — Muscle and neuronal guidepost-like cells facilitate planarian visual system regeneration. «Биомолекула»: «Разные глаза — разные возможности».
• Нейрофизиология. Исследователи из США разобрались, каким образом наш мозг обращается к тем или иным воспоминаниям во время принятия решений и как извлекаемые из памяти воспоминания перемещаются из височной коры в лобную. Оказалось, что при выполнении заданий, не требующих воспоминаний, наблюдается активность только в медиальной доле лобной коры. Однако если выполнение задания требует обращения к памяти, нейроны лобной коры начинают испускать потенциалы действия в той же фазе, что нейроны медиальной доли височной коры. — Flexible recruitment of memory-based choice representations by the human medial frontal cortex.
• Молекулярка. В ходе эволюции гены зачастую подвергаются дупликации, однако их дальнейшая судьба может быть различной: они могут быть как утрачены, так и приспособлены к выполнению новой функции, а у некоторых функции перекрываются с другими генами. В новой работе анализируются последствия делеций одной или двух копий некоторых дуплицированных генов в дрожжах Saccharomyces cerevisiae. Авторы установили, какие копии генов выполняют новые функции, а какие по функциям перекрываются с другими генами, и проанализировали, каким образом функциональное перекрывание влияет на эволюционную траекторию дупликаций генов. — Exploring whole-genome duplicate gene retention with complex genetic interaction analysis.
• Молекулярка. Американские ученые предложили новый метод, который позволяет определить локальную организацию хроматина практически на уровне отдельных молекул, — Fiber-seq. В этом подходе структура фибрилл хроматина «наносится» на молекулу ДНК с определенной последовательностью с помощью метилтрансфераз. Подход позволяет также следить за положением отдельных нуклеосом, мониторить активность регуляторных элементов и следить за положением на ДНК транскрипционных факторов. — Single-molecule regulatory architectures captured by chromatin fiber sequencing. «Биомолекула»: «Организовать геном: запутанная история гипотез и экспериментов», «Пространственный контакт», «Новый взгляд на геном: не просто цепочка генов, а трехмерная сеть, интегрирующая функциональные домены ядра».
• Структурка. В новой работе предложена структура комплекса белка когезина, регулирующего расхождение сестринских хроматид, с ДНК и белком NIBPL, который «загружает» когезин на ДНК. На основе структурных данных авторы исследования предложили механизм активации доменов когезина с АТФазной активностью при связывании с ДНК и NIBPL и показали, как именно когезин связывает ДНК. — Cryo-EM structure of the human cohesin-NIPBL-DNA complex.
• Структурка, молекулярка. Швейцарские исследователи разобрались, как транскрипционные факторы OCT4 и SOX2 связываются с нуклеосомами, и получили структуру нуклеосом, связанных с OCT4—SOX2. Они показали, что искажение структуры ДНК при связывании с OCT4 и SOX2 зависит от того, в какой позиции они связались с ДНК, намотанной на нуклеосомы. — Mechanisms of OCT4-SOX2 motif readout on nucleosomes.
• Структурка. Рибонуклеаза MRP — консервативный среди эукариот фермент процессинга рРНК, разрезающий молекулу-предшественник пре-рРНК на отдельные рРНК. Ученые из Китая определили структуру рибонуклеазы MRP дрожжей S. cerevisiae в свободном виде и в комплексе с пре-рРНК. — Structural insight into precursor ribosomal RNA processing by ribonuclease MRP.
• Зоология. В арктических областях человек начал активно использовать собак почти девять с половиной тысяч лет назад, однако долгое время было неясно, кем ездовые собаки севера приходятся другим собакам и волкам. Международная группа исследователей отсеквенировала геномы 10 современных ездовых собак, древней ездовой собаки и волка, и сравнила полученные последовательности с геномами современных собак. Оказалось, что ездовые собаки — это особая древняя группа собак, отделившаяся от остальных собак примерно 9500 лет назад, и примерно в это же время прекратился ранее существовавший обмен генами между ездовыми собаками и волками. — Arctic-adapted dogs emerged at the Pleistocene–Holocene transition.
• COVID-19. В новом исследовании на наболевшую тему COVID-19 на примере эпидемии в феврале этого года в Ухане показано, что уменьшение количества ежедневных контактов с другими людьми с 14–20 до 2 резко понижает скорость распространения инфекции до порога ниже эпидемического. — Changes in contact patterns shape the dynamics of the COVID-19 outbreak in China. «Биомолекула»: «COVID-19: отвечаем на вопросы».
• COVID-19. Ученые из Швеции и Великобритании построили математическую модель, с помощью которой оценили влияние гетерогенности популяции на общий иммунитет к COVID-19. — A mathematical model reveals the influence of population heterogeneity on herd immunity to SARS-CoV-2. «Биомолекула»: «COVID-19: что мы знаем и чего не знаем».
• SARS-CoV-2, структурка. Китайские исследователи получили структуру РНК-полимеразы SARS-CoV-2 в комплексе с препаратом ремдисивиром, который мимикрирует под рибонуклеотид и ковалентно пришивается к растущей РНК, блокируя ее дальнейший синтез. — Structural basis for inhibition of the RNA-dependent RNA polymerase from SARS-CoV-2 by remdesivir. «Биомолекула»: «Как вылечить COVID-19? (Спойлер: пока точно не знаем, но догадываемся)».
• SARS-CoV-2, структурка. В новой работе исследовали механизм действия нейтрализующих моноклональных антител к SARS-CoV-2, выделенных у десяти переболевших людей. Показали, что они связывают S-белок вируса, точнее, его N-концевой домен, а также получили структуру нейтрализующего антитела в комплексе с S-белком. — A neutralizing human antibody binds to the N-terminal domain of the Spike protein of SARS-CoV-2. «Биомолекула»: «Вакцины против коронавируса: последние новости».