Nature #598 (7880) + онлайны: забота о пострадавших, клеточная конкуренция за выживание в ткани и множественные эффекты антител

• Коронавирус. В течение всего времени развития пандемии постоянно появляются новые штаммы коронавируса SARS-CoV-2. Подробное исследование геномов в 315 регионах Англии выявило образование 71 линии вируса. Интересно, что осенью 2020 года в отдельных областях возникали субэпидемии, пока повсеместно не распространился вариант альфа, который продолжил расти и на фоне общих ограничительных мер. Только более строгие меры позволили сократить распространение варианта альфа, но интересно, что при этом возникали локальные пики других вариантов. Наконец, многократные завозы в страну варианта вируса дельта привели к его активному распространению и вытеснению всех остальных штаммов, и с июня 2021 года вариант дельта составляет 98% всех выявляемых в стране вариантов. — Genomic reconstruction of the SARS-CoV-2 epidemic in England, «Биомолекула»: SARS-CoV-2.
• Онкология. Развитие гепатоцеллюлярной карциномы происходит вследствие хронических заболеваний печени и накопления соматических мутаций в 20–30 различных генах. В результате сравнительного анализа образцов печени пациентов с алкоголь-зависимыми или независимыми повреждениями печени и здоровых людей выяснилось, что наблюдается конвергентная эволюция мутаций в генах метаболических путей: конкретно, в генах, необходимых для проведения сигналов от инсулина, метаболизма жировых капель и жирных кислот. Примечательно, что при гепатоцеллюлярной карциноме мутации в метаболических генах встречаются довольно редко. — Convergent somatic mutations in metabolism genes in chronic liver disease, «Биомолекула»: «„Резервный“ механизм восстановления печени».
• Генетика поведения. Истощение женских половых гормонов эстрогенов приводит к снижению активности, накоплению жира и развитию диабета. Известно также, что мутации в гене рецептора меланокортина-4 (МC4R) приводят к развитию ожирения. В опытах на мышах выяснилось, что выброс 7β-эстрадиола (E2) увеличивает передачу сигналов MC4R в нейронах вентролатерального вентромедиального гипоталамического ядра (VMHvl) путем прямого рекрутирования рецептора эстрогена-α (ERα). Это говорит о том, что ожирение у людей, связанное с нарушениями в МC4R, связано не только с пищевым поведением, но и с гормональной регуляцией. А кроме того стало известно, что эстрогены позволяют сбалансировать распределение энергии и поддерживать активный образ жизни у женщин. — Oestrogen engages brain MC4R signalling to drive physical activity in female mice, «Биомолекула»: «В ооцитах мышей с ожирением нарушается работа митохондрий».
• Онкология. С возрастом в клетках эпителиальных тканей накапливается множество мутаций, потенциально способствующих развитию рака, Однако в реальности это происходит довольно редко. В результате конкуренции выживают определенные клоны клеток эпителия. В опытах на мышах выяснилось, что большинство опухолегенных новообразований пищевода довольно быстро элиминируются, и это не было связано с гибелью опухолевых клеток, снижением их пролиферации или противоопухолевым иммунным ответом. Эти клетки просто не были конкурентоспособны по сравнению с мутантными клонами в окружающей нормальной ткани. — Mutant clones in normal epithelium outcompete and eliminate emerging tumours, «Биомолекула»: «Как нонсенс-мутации ген обижали, и что потом было».
• Структурка. Вирус венесуэльского энцефалита лошадей (VEEV) вызывает воспаление головного мозга и потенциально приводит к смерти людей и лошадей. К сожалению, против этого вируса до сих пор нет вакцин или лекарств. Недавно было показано, что для проникновения в клетку вирус VEEV использует рецепторы липопротеинов низкой плотности LDLRAD3. С помощью криоэлектронной микроскопии удалось определить структуру внеклеточного домена рецептора LDLRAD3-D1 — он имеет форму, подобную пробке, и вставляется в щели между соседними гетеродимерами E2-E1 в шипах тримеров вирусной поверхности. Эти новые данные о сборке и связывании альфа-вирусов позволят разрабатывать терапевтические меры и против других вирусов этого семейства. — Structure of Venezuelan equine encephalitis virus with its receptor LDLRAD3, «Биомолекула»: «Клещевой энцефалит: крошечный укус — серьезные последствия».
• Нейрофизиология. Стимуляция опиоидных рецепторов (MOPR) вызывает множество изменений в организме: нарушение дыхания, обезболивание, поощрение системы вознаграждения, но при этом может приводить к злоупотреблению веществами, активирующими эти рецепторы, а также к передозировке. При этом эндогенные механизмы регуляции MOPR остаются неизвестными. Новые данные о локальном высвобождении опиодидного нейропептида энкефалина в мозге позволяют сделать выводы о том, что энкефалин является эндогенным лигандом рецепторов MOPR. — An endogenous opioid circuit determines state-dependent reward consumption, «Биомолекула»: «Идеальный опиоид, или Как избавиться от Дамоклова меча».
• Эпидемиология. Лепра, или проказа, — заболевание, вызываемое микобактериями Mycobacterium leprae. Основным хозяином для этих возбудителей является человек, но, к сожалению, заболевание распространилось и на некоторых диких животных. Недавние исследования шимпанзе в национальных парках Африки выявили у них лепру. Причем выявленные у шимпанзе штаммы микобактерий принадлежат к редким генотипам. Эти данные свидетельствуют о том, что M. leprae может циркулировать среди большего количества диких животных, чем предполагалось, либо в результате воздействия человека, либо из других неизвестных источников окружающей среды. — Leprosy in wild chimpanzees, «Биомолекула»: «Псориаз: на войне с собственной кожей».
• Структурка. Цитокины ALKAL1 и ALKAL2 и активируемые ими тирозиновые киназы ALK и LTK обладают плейотропным действием. Они участвуют в развитии нервной системы, онкологии, аутоиммунных заболеваний, а также в регуляции энергетического баланса и наборе веса. Международная группа ученых установила множество разнообразных структурно-функциональных находок рецепторов семейства ALK. — Structural basis of cytokine-mediated activation of ALK family receptors.
• Структурка. Комплексы ядерных пор (NPC) создают большие каналы для транспортировки молекул между ядром и цитоплазмой через ядерную оболочку. Эти большие структуры состоят примерно из 30 разных нуклеопоринов. Особенность исследования состоит в том, что структура комплексов изучалась с помощью криоэлектронной томографии непосредственно в клетках в естественном окружении, а не в изолированных ядерных оболочках. Найденные структурные особенности позволяют сделать выводы о том, что клеточная среда оказывает значительное влияние на размеры и архитектуру NPC. — The cellular environment shapes the nuclear pore complex architecture.
• Иммунология. Одним из основных вкладов в продукцию антител у млекопитающих является производство IgA в ответ на непатогенную микробиоту кишечника. С помощью созданных рекомбинантных димерных моноклональных антител IgA (mIgAs) было проведено точное картирование ответа кишечных плазматических клеток у мышей. Димерные mIgAs, специфичные к разным антигенам, по-разному влияют на метаболизм кишечных бактерий. Интересно, что влияние антител отличалось в зависимости от специфичности к разным эпитопам одного антигена. Общий кишечный IgA-ответ на один и тот же микроорганизм содержит параллельные компоненты с различными эффектами на метаболизм углерода, чувствительность к бактериофагам, подвижность и целостность мембран. — Parallelism of intestinal secretory IgA shapes functional microbial fitness, «Биомолекула»: «Терапевтические моноклональные антитела», «Новые функции кишечной микрофлоры».
• Нейробиология. Забота и помощь способствуют социальной сплоченности и важны для физического и эмоционального благополучия социальных видов животных, в том числе людей. Груминг — пример одного из основных проявлений такого социального поведения. Интересно, что проявление аффилиативного поведения одних животных усиливается в случае стресса у других животных. Оказалось, что в этом участвуют тахикинин-экспрессирующие нейроны медиальной миндалины (MeA), активность которых меняется в зависимости от взаимодействия мышей с сородичами в стрессовом или нормальном состоянии. — Neural control of affiliative touch in prosocial interaction, «Биомолекула»: «Страх и ненависть в миндалине: как возникает агрессия?».
• Фармакология, микробиом. К сожалению, большое количество используемых антибиотиков действуют не только на патогенные микроорганизмы, но и на «полезные», что вызывает дисбактериозы и различные заболевания. В новой работе немецкие ученые исследовали действие еще 144 антибиотиков. Проанализированные вещества из групп макролидов и тетрациклинов имели бактериостатическое и иногда бактерицидное действие на все исследованные комменсалы. Важно, что ученым удалось подобрать лекарства-«антидоты», которые избирательно защищали коменсальных бактерий, но не патогенных. — Unravelling the collateral damage of antibiotics on gut bacteria.

Science #374 (6565) + онлайны: самовосстановление мышц, формирование сердечных клапанов и митохондрии для «убийства»

• Экосистемы. Изучение каланов и их мест обитания выявили интересную закономерность. В местах массового вылова каланов существенно снизилось генетическое разнообразие морских растений, в частности, Zostera marina (Взморника морского). Оказалось, что чем дольше каланы жили в определенном районе, тем выше там было генетическое разнообразие растений. — Physical disturbance by recovering sea otter populations increases eelgrass genetic diversity.
• Молекулярка. Считается, что деление клеток инициируется циклин-зависимыми киназами (Cdks), инактивирующими ключевые ингибиторы транскрипции. У дрожжей синтез ДНК и переход из фазы G1 в фазу S клеточного цикла происходит вследствие накопления циклина 3 (Cln3) и последующего фосфорилирования Whi5, функционального аналога белка Rb (ретинобластомы) млекопитающих. Исходя из новых данных, Whi5 — неподходящий субстрат для комплекса Cln-Cdks. В дрожжах этот белок способствует фосфорилированию РНК-полимеразы II и, таким образом, увеличивает транскрипцию генов, которые контролируют вход в клеточный цикл. — G1 cyclin–Cdk promotes cell cycle entry through localized phosphorylation of RNA polymerase II.
• Анатомия. Сердечные клапаны формируются в ответ на механическое воздействие, создаваемое кровотоком. Изменяя механические силы in vivo, удалось обнаружить следующее: формирование клапана связано с активацией пути внеклеточного АТФ-зависимого пуринергического рецептора. Этот рецептор инициирует пульсирующее высвобождение ионов Ca²⁺ и активирует транскрипционный фактор Nfatc1. Таким образом, механические силы преобразуются в дискретные биоэлектрические сигналы, что обеспечивает позиционную информацию и способствует формированию клапана. — Bioelectric signaling and the control of cardiac cell identity in response to mechanical forces, «Биомолекула»: «Молекулярные часы нашего сердца».
• Физиология. Восстановление мышечной ткани после повреждения происходит за счет стволовых мышечных клеток-сателлитов. Теперь известен и альтернативный механизм восстановления, независимый от стволовых клеток. Оказалось, что после повреждения происходит локальная миграция ядер, что ускоряет репарацию саркомеров, а также способствует доставке специальных мРНК для восстановления клеток. Таким способом осуществляется самовосстановление миофибрилл. — Resealing and rebuilding injured muscle, Muscle repair after physiological damage relies on nuclear migration for cellular reconstruction.
• Иммунология. Цитотоксические Т-лимфоциты (CTL) убивают инфицированные вирусами клетки или опухолевые клетки путем выделения перфоринов и гранзимов. Однако слишком высокая активность CTL может затрагивать и «нормальные» окружающие клетки. Оказалось, что для эффективного цитолитического действия CTL необходима трансляция в митохондриях. — Mitochondrial translation is required for sustained killing by cytotoxic T cells, «Биомолекула»: «Т-лимфоциты: путешественники и домоседы».
• Нейробиология. В сером веществе мозга астроциты участвуют в регуляции свойств синапсов, но какую роль они играют в белом веществе, до конца неясно. Обнаружилось, что у грызунов нейрональная активность приводит к увеличению внутриклеточной концентрации ионов кальция в отростках астроцитов, расположенных вблизи начальных отростков аксонов и у перехватов Ранвье. Это приводит к высвобождению АТФ, образованию внеклеточного аденозина, что, в свою очередь, активирует HCN2-содержащие катионные каналы, регулирующие возбудимость и скорость распространения потенциала действия по миелинизированным аксонам. — Astrocyte Ca2+-evoked ATP release regulates myelinated axon excitability and conduction speed, «Биомолекула»: «Вторая жизнь АТФ: от главной батарейки до нейромедиатора», «Нейроны любят похожих».