Структурная биология

С 1970-х годов в биохимии господствует представление, что аминокислотная последовательность белка уникальным образом определяет его трёхмерную структуру. Но вот теперь в новом исследовании обнаружено, что лимфотактин — небольшой белок семейства хемокинов — не только «балансирует» в физиологических условиях между двумя различными конформационными состояниями, но и выполняет две разные биохимические функции! Так был ли Анфинсен — один из основоположников теории фолдинга белка — неправ?

Знание пространственной организации белковых молекул является ключом не только к пониманию их функций и механизма работы, но и основой для разработки эффективных и безопасных лекарственных средств. В то же время, определять структуру белков в прямом эксперименте не всегда возможно или целесообразно — из-за сложности, дороговизны и ограниченности возможностей экспериментальных методик. Однако иногда удаётся преодолеть эти сложности, подойдя к проблеме «с другого конца»: структуру биомакромолекул можно «предсказать», используя теоретические подходы — основанные на физических или эмпирических приближениях. В этой статье даётся теоретическое обоснование возможности «предсказывать» структуру белков и коротко рассматриваются основные подходы к этой задаче.

В 1918–1919 годах пандемия гриппа — «испанки» — унесла, по меньшей мере, 20–50 миллионов жизней. Болезнь была вызвана особым штаммом вируса H1N1, предположительно произошедшим от вируса, распространённого среди диких птиц. Недавно выяснено, что такая «пересадка» вируса с животных на человека была обусловлена мутацией всего двух остатков в гемагглютинине — белке оболочки вируса, участвующего в заражении. Изучив структурные особенности «взлома» гликорецепторов эпителия дыхательных путей человека гемагглютининами различных штаммов вируса, учёные объясняют биохимию этого трагического «нашествия».

Фолдинг — физический процесс пространственной укладки биополимеров — одна из наиболее актуальных проблем современной физико-химической биологии. До сих пор никому ещё не удавалось проследить за сворачиванием одной-единственной молекулы в реальном времени. И вот, исследователи из Стэнфорда сконструировали оригинальный молекулярный манипулятор, позволивший им «растянуть» молекулу мРНК, содержащую аденин-чувствительный рибоселектор (riboswitch), и дать ей свернуться вновь. Анализ «профилей сил», возникающих при таком растягивании, позволил впервые «увидеть» последовательные стадии фолдинга молекулы и даже отследить событие связывания аденина этой мРНК.

Размер молекул, как правило, несоизмеримо меньше того предела, который можно разглядеть глазом, даже используя самый лучший оптический микроскоп — ведь длина волны видимого света существенно превосходит характерные размеры большинства молекул. Поэтому для изучения фундаментальных основ жизни приходится прибегать к упрощениям — молекулярным моделям, — чтобы биологические молекулы из области, доступной исключительно интеллекту, перенеслись в область чего-то видимого (на дисплее или листе бумаги) или даже осязаемого. Однако молекулы оказались не только желанным объектом для изучения: сама их суть стала для многих учёных и художников объектом вдохновения — и появилась молекулярная скульптура.

С 2000 года фоторецептор родопсин оставался единственным представителем семейства G-белоксопряжённых рецепторов (GPCR), для которого определена пространственная структура. Многочисленные попытки структурного описания этих важнейших мембранных рецепторов (являющихся мишенью действия бóльшей части производимых лекарств) заканчивались неудачей из-за низкой концентрации в клетке, а также сложности изучения с помощью экспериментальных методов. Сейчас, в конце 2007 года, двум группам американских исследователей удалось независимо получить трёхмерные структуры нового члена GPCR-семейства — β2-адренорецептора.

Заболевания амилоидной природы — группа в основном неизлечимых прогрессирующих нейродегенеративных расстройств, включающая болезни Альцгеймера, Паркинсона и прионные заболевания. Молекулярный механизм этих болезней связывают со спонтанной пространственной перестройкой определённого белка (специфичного для каждого заболевания), придающей ему способность к полимеризации и образованию макромолекулярных фибрилл, токсичных для нервных клеток. Учёным из Чикаго удалось показать, что патогенным действием в болезни Альцгеймера обладают не только сами внутриклеточные фибриллы, но и предшествующие им сферические агрегаты, молекулы β-амилоидного пептида (Aβ) в которых имеют весьма схожую упаковку с фибрилло-образующими формами. β-структурные элементы, обнаруженные в этих молекулах, могут оказаться определяющим фактором для приобретения пептидом токсического действия.

Теоретическое предсказание пространственной структуры белков — одна из наиболее актуальных задач структурной биологии, поскольку её получение в прямом эксперименте далеко не всегда возможно. В результате распределённого компьютерного эксперимента с участием более 70 000 пользователей персональных компьютеров по всему миру впервые с высокой точностью предсказана структура небольшого глобулярного белка, руководствуясь лишь его аминокислотной последовательностью. Учёные отмечают, что получаемые модели, кроме всего прочего, могут быть использованы для уточнения структур белков, получаемых экспериментально.